Fekete Csaba és Gereben Balázs kutatócsoportjai a Nemzeti Agykutatási Program támogatásával olyan új egértörzset szabadalmaztattak, amely segíthet a pajzsmirigyhormonok szervi hatásainak jobb megértésében. A genetikailag módosított kísérleti egerek kiválóan alkalmasak többek között egyes, az anyagcserénket befolyásoló gyógyszerhatóanyagok hatásainak és mellékhatásainak vizsgálatára, illetve iparban használt vegyületek pajzsmirigyhormon-háztatásra gyakorolt káros hatásainak meghatározására.

A pajzsmirigyhormonok alapvető szerepet töltenek be szervezetünk működésében: fokozzák a sejtek oxigénfelvételét, befolyásolják a koleszterinszintünket, a fehérjék szintézisét, a szövetek, szervek fejlődését, és szinte valamennyi élettani folyamatunkra hatással vannak. Jól mutatja ezt az általános, teljes szervezetünkre kiterjedő hatást, ha megfigyeljük, mi történik, ha a pajzsmirigyhormonszint eltér a normálistól.

  • A fejlődés során a pajzsmirigyhormonok hiánya sok más probléma mellett alacsony testmagasságot és a szellemi képességek súlyos csökkenését (kreténizmus) okozza. Felnőttekben az alacsony hormonszint esetén az anyagcserefolyamatok lelassulnak, megemelkedik a koleszterinszint, lomhábban ver a szív, folyamatos fáradtság és rossz hangulat lesz úrrá az emberen, gondolkodása is lelassul, hízásnak indul, és gyakran még akkor is fázik, amikor másoknak már melegük van. Sőt, az alacsony pajzsmirigyhormonszint nőknél a terméketlenség gyakori okai között szerepel.
  • A kórosan magas pajzsmirigyhormonszint ezzel szemben jelentősen felgyorsult szívműködést, heves szívdobogást, idegességet és fokozott izzadást eredményez. Egyes esetekben életveszélyes tirotoxikus krízis is kialakulhat e hormon szintjének emelkedése következtében.

Az abnormális pajzsmirigyhormonszintekkel kapcsolatos egészségügyi problémák jentőségének nagyságrendjét jól fémjelzi, hogy a pajzsmirigyhormon világszerte a három leggyakrabban felírt gyógyszer egyike. Habár a vérben a pajzsmirigyhormonok szintje viszonylag állandó, a szövetekben a pajzsmirigyhormon-hatás gyors és szövetspecifikus változására van szükség a szerveink normális fejlődéséhez és működéséhez. Egy igen bonyolult, szövetenként jelentős autonómiával működő rendszer teszi lehetővé, hogy ugyanazon szervezetben egy időben a szervek egy részében csökkenjen a pajzsmirigyhormon-hatás, más szövetekben pedig növekedjen.

A felfedező kutatástól a szabadalomig

Azonban ezen összetett szabályozórendszer miatt a pajzsmirigyhormon-háztartásról nem alkotható reális kép kizárólag a vér pajzsmirigyhormonszintje alapján. A kutatók e probléma megoldására felfedező kutatásaikhoz fejlesztették ki a genetikailag módosított THAI egérmodellt.

Vizsgálataik egyik kérdése az volt, hogy milyen idegrendszeri szabályozó mechanizmusok hatására alakul ki súlyos betegekben a pajzsmirigy működésének gátlása. A THAI egerek felhasználásával igazolni tudták, hogy fertőzés hatására a vér pajzsmirigyhormonszintjének csökkenése ellenére a pajzsmirigyműködést szabályozó agyterületen megnövekedett pajzsmirigyhormon-hatás mérhető, ami „becsapja” a szabályozó sejteket, így gátolva a pajzsmirigy működését serkentő rendszert.

A THAI egérvonal előállítását követően a felfedező kutatások tapasztalatai alapján a kutatók arra a felismerésre jutottak, hogy az egértörzs hasznos segítséget nyújthat gyógyszercégeknek szövet-, illetve receptoraltípus-specifikus, pajzsmirigyhormonhoz hasonló hatású gyógyszermolekulák fejlesztése során, továbbá alkalmazható lehet toxikológiai vizsgálatokban is. Ezért 4 évvel ezelőtt elindították a THAI egér szabadalmaztatását. Többéves munkájuk eredményeként, amit a Danubia Szabadalmi Iroda segített, az egérmodell idén megkapta a magyar és az európai uniós szabadalmat is. Az Egyesült Államokban még zajlik a szabadalmaztatási eljárás. A kutatók jelenleg a szabadalom értékesítésén dolgoznak.

THAI egér pajzsmirigyhormon-függő fénykibocsátással - forrás: MTA KOKI/Gereben Balázs és Fekete Csaba

THAI egér pajzsmirigyhormon-függő fénykibocsátással – forrás: MTA KOKI/Gereben Balázs és Fekete Csaba

Pilácsot Algernonnak – a THAI egértörzs születésének rövid története

Fekete Csaba és Gereben Balázs munkacsoportjai az MTA KOKI Orvosi Géntechnológiai Részlegével együttműködésben – melyben fontos résztvevő volt Mohácsik Petra, Erdélyi Ferenc és Szabó Gábor – egy ügyes genetikai módszerhez folyamodtak. Kísérleti egerek génállományát úgy módosították, hogy a pajzsmirigyhormon-hatás változását élő állatokban a szövetek által kibocsátott fény mérésével nyomon lehessen követni.

A pajzsmirigyhormonok úgy képesek hatni egy sejtre, hogy először enzimfehérjék aktiválják őket, más fehérjék pedig bejuttatják a hormont a célsejtekbe. Ezekben a sejtekben az aktivált pajzsmirigyhormon kötődik a sejtmagban elhelyezkedő receptorhoz. E kapcsolódás hatására a receptor szerkezete megváltozik, és kialakul egy fehérjekomplex, amely szabályozza a célgének működésének aktivitását, és ezáltal a fehérjék sejtbeli termelését.

A két kutatócsoport közös munkájaként megszületett egerekben ebbe a folyamatba egy aprócska mellékvágány is becsatlakozik. A pajzsmirigyhormon-receptor aktiválódása ezekben a kis rágcsálókban nemcsak a fenti (eredetileg is működő) folyamatokat indítja be, de egy luciferáz nevű jelzőfehérjét is termeltet a sejttel. A luciferáz fehérje felelős a szentjánosbogarak által kibocsátott zöld színű fényért is. Ha a THAI egerek testébe egy egyszerű molekulát, luciferint injektálnak, az állat szövetei pajzsmirigyhormonhatás-függő módon fényt bocsátanak ki. A fény intenzitása a pajzsmirigyhormon-hatással arányos, és mérhető az állatból származó szövetmintákban, illetve egyes szövetek esetén élő állatban is. Így már nemcsak a vérben található pajzsmirigyhormon mennyisége vizsgálható, hanem az is, hogy az egyes szövetekben, szervekben hogyan változik a pajzsmirigyhormon-hatás.

Egy NAP-os nemzetközi szabadalom

Ha e rövid összefoglalóban nem is nyílt mód ennek részletesebb kifejtésére, a pajzsmirigyhormonok a test számos más szövetéhez hasonlóan fontos szerepet játszanak az agy sejtjeinek fejlődésében, anyagcseréjében és normál működésének fenntartásában is. Ezért a téma ismerői számára nem lehet meglepetés, hogy a kutatást a Nemzeti Agykutatási Program támogatta.

Irodalom

Mohácsik P, Erdélyi F, Baranyi M, Botz B, Szabó G, Tóth M, Haltrich I, Helyes Z, Sperlágh B, Tóth Z, Sinkó R, Lechan RM, Bianco AC, Fekete C, Gereben B.
A transgenic mouse model for detection of tissue-specific thyroid hormone action. Endocrinology 2018, 159(2): 1159–1171.

Fekete C, Lechan RM. Central regulation of hypothalamic-pituitary-thyroid axis under physiological and pathophysiological conditions. Endocr. Rev. 2014 35(2): 159–94.

Gereben B, McAninch EA, Ribeiro MO, Bianco AC. Scope and limitations of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism. Nature Rev Endocrinol. 2015 (11): 642–652.