A most felfedezett kapcsolat segíthet a sérült idegsejtek megmentésében, és akár teljesen új terápiás irányokat nyithat a stroke-ban és más idegrendszeri betegségekben. A Dénes Ádám (Neuroimmunológia Kutatócsoport, KOKI) vezetésével megvalósult kutatómunka eredményét a Science közölte.

Amikor megsérül egy agyterület – például egy fejet ért durva ütés, vagy a stroke-ban kialakult oxigénhiány következtében – rengeteg idegsejt szenved károsodást. Vannak, amelyek azonnal meghalnak, másokra lassú pusztulás vár, megint mások kiheverik a bajt, ahogy újra hozzájutnak a tápanyagokhoz és az oxigénhez.

Arról azonban, hogy melyikük számít menthetőnek, és melyiket kell gyors ütemben eltakarítani, miközben az utolsókat rúgja, nem csupán maguk az idegsejtek döntenek. Ezt a döntési folyamatot ugyanis nagymértékben szabályozzák az agy immunrendszerének derékhadát adó mikrogliasejtek, miután felmérik az egyes idegsejtek állapotát.

A mikrogliasejtek évekig, az idegsejtek évtizedekig is elélhetnek, miközben a köztük zajló folyamatos kommunikáció finom egyensúlyt tart fenn az agyban. Hogy érzékeljük, milyen erő szunnyad ebben a rendszerben, elég annyit tudnunk, hogy ha a mikrogliasejtek szabadon „garázdálkodhatnának”, pár nap alatt agyunk összes idegsejtjét képesek lennének felfalni.

Az agy gondnoka

De hogyan zajlik a kommunikáció az idegsejtek és a mikroglia között? Mivel korábbi eredményekből már ismert volt, hogy a mikrogliasejtek felelősek az idegsejtek nyúlványainak végén elhelyezkedő szinapszisok „lecsípkedéséért” – ami segít az idegsejthálózat újrahuzalozásában –, a kutatók leginkább ebben az irányban vizsgálódtak.

Az idegsejtek jóllétét meghatározó energiatermelő, vagy a sejthalált szabályozó folyamatok azonban főként a sejt magja körül elhelyezkedő sejttestben zajlanak, gyakran távol a szinapszisoktól, így meglehetős képzelőerő kell annak feltételezéséhez, hogy a mikrogliasejtek főként e távoli nyúlványokkal kapcsolódva tájékozódnak az idegsejt állapotáról. Ahogy Dénes Ádám fogalmaz: “Nehéz elképzelni, hogy a zsiráf egyik lábujját mozgató idegsejtjének hosszú-hosszú nyúlványa (axonja) végén történő eseményekből egy ott elhelyezkedő immunsejt el tudná dönteni, mi legyen ennek az idegsejtnek a sorsa:”

Dénes Ádám kutatótársaival éppen ezért egy másik irányt vizsgált: arra voltak kíváncsiak, hogy mit kezdenek a mikrogliasejtek az idegsejt központi, sejtmaghoz közeli részével, a sejttesttel, amelynek sejtalkotói és sejtmembránja sokkal stabilabb szerkezetűek, mint az idegsejtek közötti kommunikációban kulcsszerepet játszó dendrittüskék, vagy szinaptikus terminálisok. És amire ráakadtak, az felkeltette a világ egyik legrangosabb tudományos folyóirata, a Science figyelmét.

Nyúlványok és forró pontok

A magyar kutatók az idegsejtek sejttestének membránján apró „forró pontokat” (hotspotokat) találtak, melyeken át fokozott mértékben szabadulhatnak fel kis buborékokban (vezikulákban) különféle anyagok az idegsejt környezetébe egy exocitózisnak nevezett folyamat révén. A mikrogliasejtek nyúlványai pedig számottevően több időt töltöttek e forró pontok közelében, mint sejtek távolabb elhelyezkedő szinapszisainál. A kutatók arra is rájöttek, hogy ezeken a forró pontokon többek között a sejt legfontosabb energiaforrása, az ATP nevű molekula szabadul fel, és a mikroglia nyúlványait ez vonzza oda.

Úgy tűnt tehát, hogy ezek a forró pontok ideális lehetőséget biztosítanak a mikrogliával folytatott kommunikációra, és ezeken keresztül a mikroglia élethosszon át nyomon követheti az idegsejt állapotát. Azt is megfigyelték, hogy ha az idegsejt aktivitása megváltozik, akkor a mikroglia kapcsolata is megváltozik ezeken a forró pontokon az idegsejtekkel – miközben a szinapszisoknál a mikroglianyúlványok kapcsolatai nem nagyon mutattak aktivitásfüggő változást.

(A) Fénymikroszkópos (balra) és elektron-tomográfiás (jobbra, kinagyított rész) felvétel alapján készült 3D-rekonstrukció mutatja az újonnnan felfedezett mikroglia (okker) – neuron (magenta) szomatikus kapcsolat szerkezetét. (B) Az elektronmikroszkópos felvételen is jól kivehetőek a különleges kapcsolat elemei, a mitokondriumok (mito., türkiz), a mitokondrium-kapcsolt membrán (zöld), a horgonyzóstruktúrák (piros), és a vezikulák (kék). A fekete szemcsék felhalmozódása a mikrogliális P2Y12-receptorokat jelöli (fehér pontok az A-panelen). (C) Az újonnan azonosított kapcsolattípus az emberi agyban is gyakori – forrás: KOKI

A vonzerő titka

Dénes Ádámék arra is rájöttek, hogyan vonzzák ezek a forró pontok a mikrogliasejtek nyúlványait: korábbi vizsgálatok már feltárták, hogy egy speciális receptor, a P2Y12 a mikroglián az ATP egyik bomlástermékét érzékelni tudja, és ez segíti a mikroglia-nyúlványokat az agyban, hogy gyorsan a sérülés helyére vándoroljanak. Nem volt ismert ugyanakkor, hogy ezek a receptorok szerepet játszhatnak a mikroglia és az idegsejtek sejttestének kommunikációjában, ráadásul nem csak a sérült, de az egészséges agyban is. Vizsgálataik során kiderült, hogy ha ezt a receptort gátolják, a forró pontok és a mikroglia kapcsolatának időtartama nagymértékben lecsökken, a kommunikáció megszűnik, ugyanakkor úgy tűnt, a szinapszisoknál nincs ilyen meghatározó szerepe ennek a receptornak.

Tovább növelte a kutatócsoport érdeklődését, amikor feltárták, hogy e receptor gátlásával stroke-ot követően hasonló hatás érthető el, mint amikor a mikrogliát egy ügyes módszerrel teljesen eltávolították a kísérleti állatok agyából: egy kísérletes stroke után így nagyobb lett az agysérülés, vagyis a mikroglia nem tudta betölteni a védő szerepét.

Mindebből világossá vált, hogy a mikroglia a most felfedezett új kommunikációs útvonal révén, a fent említett forró pontokon keresztül lehet képes érzékelni az idegsejtek sérülését, és egyúttal valamiképpen segíteni regenerációjukat. Mindez teljesen új alapokra helyezi a mikroglia és az idegsejtek közti kommunikációról alkotott ismereteinket.

Azt pedig, hogy a felfedezés az emberi agy folyamatairól is sokat elárul, jól mutatja, hogy a kutatók eredményei szerint emberi agyszövetben a mikroglia hasonló forró pontokon át létesít kapcsolatot az idegsejtekkel, miközben stroke-ban elhunyt emberek agyszövetmintáiban kimutatták a mikroglia-idegsejt kapcsolat egereknél leírt változásait is.

Egy ígéretes kapcsolat

A kísérleteket stroke-modellben végezték, azonban a most felfedezett idegsejt-mikroglia kapcsolat nagy valószínűséggel más idegrendszeri betegségekben is fontos szerepet játszhat. Dénes Ádámék a következőkben azt vizsgálják, hogy a mikroglia és az idegsejt kommunikációja ezeken a forró pontokon miként változik meg például Alzheimer-kórban, epilepsziában, vagy éppen érrendszer-eredetű demenciákban.

Reményeik szerint az eredmények teljesen új terápiás irányokat nyithatnak meg, hiszen e kapcsolaton keresztül be lehetne avatkozni, hogy a mikroglia korán észlelje, hogy az idegsejttel baj van. Ezt követően lehetne gátolni azokat az útvonalakat, amelyeken fokozódik az idegsejtek sérülése, és segíteni azokat, amelyeken keresztül a mikroglia képes az idegsejtek működését regenerálni.

Új műhely a legjobbak között

A kutatást Dénes Ádám vezetésével Cserép Csaba és Pósfai Balázs megosztott első szerzők jegyzik. „Csaba és Balázs a kezdetektől nem csak a munka oroszlánrészét végezték el, de kiemelt intellektuális közreműködőként segítettek a kísérletek tervezésénél és a kutatási koncepció kialakításában” – mondta el Dénes Ádám. Az általa vezetett laboratóriumából ezen felül sokak összehangolt erőfeszítése kellett ahhoz, hogy ez a munka ilyen minőségben elkészülhessen, és esélye legyen a világ egyik vezető folyóiratában megjelenni. Fontos megemlíteni azt is, hogy a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben Sperlágh Beáta és Katona István csoportja is nagyban segítette a munkát. A Szegedi Tudományegyetemről Molnár Gábor és Tamás Gábor kutatócsoportja vett részt a vizsgálatokban, és külföldi társszerzők is szerepelnek a cikkben (ilyenek Arthur Liesz müncheni, vagy Michael Tamkun amerikai kutatócsoportjai). A kutatás műszeres hátterének megteremtésében jelentős szerepet játszott a Nemzeti Agykutatási Program, a konkrét vizsgálatok elsődleges forrása pedig Dénes Ádám Lendület- és ERC Consolidator Grant-támogatása volt.

A világ egyik legrangosabb lapjában megjelent eredmény különlegessége, hogy Dénes Ádámék az agyi immunfolyamatok vizsgálatával teljesen új témát indítottak útnak, ezzel bővítve a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet tudományos „portfólióját”, melynek alapjait Vizi E. Szilveszter, majd pedig a jelenlegi igazgató, Freund Tamás rakta le. Az intézetben az utóbbi évek során, részint a Nemzeti Agykutatási Program segítségével számos kiváló kutatócsoport-vezető alakíthatott nemzetközi szintű műhelyt.