A stressz és az álmatlanság kulcsrendszerét fedezték fel az agyban az MTA kutatói

2018-10-25T12:04:12+00:00

A most felfedezett idegsejthálózat felelős azért, hogy beállítsa agyunk éberségi állapotát. Acsády László, Mátyás Ferenc, Komlósi Gergely és munkatársaik (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, illetve MTA Természettudományi Kutatóközpont) eredménye utat nyithat az alvászavarok kezelése és radikálisan új típusú altatók fejlesztése felé. A cikk az idegtudomány legrangosabb lapjában, a Nature Neuroscience-ben jelent meg.

Sokszor észre sem vesszük, hogy agyunk milyen furcsa játékot játszik velünk. Ha valami úgy igazán felbosszant bennünket, hosszú ideig nem tudunk figyelni a munkánkra, gyakrabban veszünk össze társainkkal, követünk el hibát autóvezetésben, szerepelünk rosszul egy megmérettetésen és végezetül egész éjszaka csak hánykolódunk ahelyett, hogy aludnánk. Mintha az agyunk más állapotba kerülne, és ugyanazon mindennapos dolgokat máshogy dolgoznánk fel. Természetesen ugyanez igaz egy nem várt öröm vagy egy jóleső testmozgás után is, csak más előjellel. Mi az, ami ilyenkor hangolja az agyunkat? Mi az, ami beállítja éberségi, izgatottsági vagy stresszállapotunkat és irányítja, hogy ugyanazon ingerek más hatást váltanak ki? Külön agyi rendszerek vannak a pozitív és a negatív élményekhez köthető izgatottságra?

Mit tesz a felszín, ha üzen a mély?

Agyunk rengeteg féle állapotban lehet, melyek közül a fentiek csak néhány jól ismert példát jelentenek. Ezek az állapotok pedig nem a gondolkodásunkból fakadnak, sokkal inkább keretet adnak gondolkodásunknak, zsigeri módon meghatározzák, hogyan viszonyulunk a dolgokhoz – izgatottan, motiváltan, türelmetlenül, vagy éppen unottan, kókadtan, álmosan. Az idegtudósok több évtizedes verejtékes munkájának eredményét egy mondatra leegyszerűsítve azt mondhatjuk, hogy ezeken az állapotokon keresztül agyunknak a testtel közelebbi kapcsolatban álló ősi részei – az agytörzs és a hipotalamusz  – üzennek az evolúció során dinamikus fejlődésen átment előagynak. Az előagy legközismertebb része, az érzékelés és gondolkodás székhelye az agykéreg. Az előagyhoz tartoznak azonban a mozgásszervezésért és jutalmazásért felelős törzsdúcok, a félelmi reakciókat szabályzó mandulamag (amigdala), valamint az agykéreg működéséhez nélkülözhetetlen talamusz is. A zsigeri üzenetek több különböző útvonalon, vagyis idegpályán szállnak fel központi idegrendszerünk mélyéről, és az “agyi kapcsolóközpontként” is emlegetett talamuszon is átkapcsolódnak, hogy behálózzák az agykérget.

A talamusz helyzete az emberi agyban

A talamusz helyzete az emberi agyban (pirossal jelölve)

Forrás: BodyParts3D, © The Database Center for Life Science licensed under CC Attribution-Share Alike 2.1 Japan

E felszálló idegpályák azonban nagyon sokféle információt hordoznak arról, hogy mi történik a testünkben és a testünkkel, így ebből a működési modellből még nem sokat tudunk meg arról, hogyan rakja össze az agy ezeket a bizonyos állapotokat egy koherens belső állapottá, és hogyan vált köztük meglepő gyorsasággal. Ez amiatt is izgatta a kutatók fantáziáját, mert e hirtelen állapotváltások közé tartozik az elalvás és a felébredés is. Márpedig az alvászavarok, az álmatlanság joggal nevezhető népbetegségnek, hiszen a legmértéktartóbb becslések szerint is a népesség legalább 40%-a átesik életében ilyen perióduson.

Stresszelsz vagy elaludsz? Megmondja a (dorzomediális) talamusz!

Acsády és Mátyás kutatásai a talamusz egy kicsiny, dorzomediális talamusznak (röviden DMT) nevezett területére koncentrálódtak, mivel az orvosi szakirodalom szerint aki stroke következtében itt szenvedett agysérülést, kórosan aluszékonnyá vált, alig volt képes összeszedni az erejét a hétköznapi teendőihez. Az utóbbi években ez az agyterület szinte slágertémává vált a kutatók körében, és a legmeglepőbb dolgokkal hozták összefüggésbe a drogfüggőségtől a kóros falánkságon át a pánikrohamokig. Ebben a káoszban teremtett egy nagyszerű ötlettel rendet egy magyar kutatócsoport, felfedezésük pedig a remények szerint, további kutatások után sokak számára hozhatja el a pihentető alvás régóta hiába várt élményét.

Mátyás Ferenc (balra) és Acsády László az MTA KOKI laboratóriumában – forrás: mta.hu/Szigeti Tamás

Acsády László, Mátyás Ferenc és kutatótársaik sejtszinten kívánták felderíteni ezen összetett kérdés hátterét, és feltételezték, hogy a DMT egy adott idegsejttípusa felelős az állapotváltozásokért. Ugyanis az idegrendszer, és ezen belül a talamusz is, nagyon sokféle idegsejtből áll, és egy területen belül keveredhetnek a különböző típusú sejtek. A magyar kutatók azt a kérdést tették fel, hogy van-e a DMT-ben olyan sejttípus, amely fokozott aktivitást mutat, amikor az agy állapota megváltozik. Ezért egereket tettek ki különféle ingereknek, miközben sejtszinten vizsgálták egy aktivitásfüggő gén kifejeződését a DMT-ben. Kísérleteik meglepő eredményt hoztak: kiderült, hogy amikor egy picit is megzavarták (vagy manipulálták) az egeret, az idegsejteknek csak egy adott csoportja lépett működésbe a DMT-ben, melyek közös jellemzője egy kalretinin nevű fehérje jelenléte volt. Ezek a kalretinintartalmú idegsejtek azonban nemcsak akkor aktiválódtak, amikor az egér kellemetlen ingert élt át, hanem akkor is, ha hirtelen azt észlelte, hogy megszokott ivóvize helyett cukros tejet fogyaszt. De akkor is ezek a sejtek léptek működésbe egy magányos hím egér agyában, amikor ketrecében egyszer csak megjelent egy kívánatos nőstény.

Egy szó mint száz, kísérletek sokasága után biztosak voltak benne, hogy egy olyan idegsejthálózatra bukkantak, amely igen érzékenyen reagál mindenre, ami eltér a megszokottól. Ez pedig a biológusok tágabb, értéksemleges értelmezésében maga a stressz, más szóval az éberségi szint (arousal), illetve agyi állapot megváltozása. Tehát bármi, ami szokatlan, reagálásra késztet, legyen a reakció akár pozitív, akár negatív.

A stressz által kiváltott génkifejeződés (piros) kizárólag a kalretinin tartalmú idegsejtekre (zöld) korlátozódik (fehér nyilak a nagyított képen, jobbra)

A stressz által kiváltott génkifejeződés (piros) kizárólag a kalretinintartalmú idegsejtekre (zöld) korlátozódik (fehér nyilak a nagyított képen, jobbra) – forrás: MTA KOKI

“Hahó, itt jön az izgalom!”

Amikor a kutatók megvizsgálták a kalretininsejtek kapcsolatait az agy többi részével, világossá vált, hogy valódi csomópontként viselkednek. Ez az idegsejthálózat bemenetet kap az összes, fent említett felszálló pályától, majd jeleiket összegzi és továbbítja az előagy legkülönbözőbb területeire: az agykéregbe, a függőségek központjaként elhíresült törzsdúcterületre (nucleus accumbens), vagy éppen a félelem, a büntetés központjának tartott amigdalába. Igazolták, hogy egyetlen DMT-beli kalretininsejt elágazó axonja egészen eltérő agyterületeket érhet el. Ráadásul a jelek a gyors kommunikációt lehetővé tevő ingerületátvivő anyag, a glutamát segítségével továbbítódnak, így a kalretininsejtek által közvetített információ az agy legkülönbözőbb területeire ezredmásodperces pontossággal egyszerre ér oda. (A felszálló pályák esetében a jel terjedése általában sokkal lassabb, tizedmásodperces nagyságrendű). Tehát a kalretininsejtek kapcsolatrendszere optimális egy olyan általános funkció kivitelezéséhez, mint az éberségi szint vagy belső állapot beállítása. Innen nézve már érthető, miért is született annyiféle elmélet a DMT szerepéről. A kalretininsejtek aktivitása csak annyit üzen az előagynak, hogy “itt jön valami szokatlan, érdemes figyelni” – annak megítélése, hogy vágyott drogról, ellenállhatatlan svédasztalról vagy valami rémületes helyzetről van szó, az már más agyterületek dolga lehet.

Alvás során a DMT kalretininsejtjeinek szelektív aktiválása lézerrel (kék) hosszú idejű felébredést okoz. A kísérleti állat elhagyja a fészkét (piros vonal jelezte útvonalon mozog; bal oldali fotó), és tartós percekig fennálló mozgás- (lila) és izomaktivitást (fekete) mutat

Alvás során a DMT kalretininsejtjeinek szelektív aktiválása lézerrel (kék) hosszú idejű felébredést okoz. A kísérleti állat elhagyja a fészkét (piros vonal jelezte útvonalon mozog; bal oldali fotó), és tartós percekig fennálló mozgás- (lila) és izomaktivitást (fekete) mutat – forrás: MTA KOKI

Kérdés természetesen, hogy az aktivitásfüggő génkifejeződés mellett van-e közvetlen bizonyíték arra, hogy a DMT-beli kalretininsejtek jelzik az agyi állapotváltozást. Amikor a kutatók alvó egerekben figyelték a kalretininsejtek aktivitását, azt tapasztalták, hogy ezek a sejtek már 8-10 másodperccel azelőtt elkezdenek aktívabbak lenni, hogy az állat magától felébredne – és csak ezek a sejtek bírtak ilyen “jóstehetséggel”, a kalretint nem tartalmazó szomszédjaik nem. Ez arra utal, hogy a kalretininsejtek rendszere indítja be az előagyban az ébredést, agyunk e legnyilvánvalóbb állapotváltozását. Amikor pedig optogenetikai módszerrel szelektíven aktiválták a kalretininsejteket, minden szempontból ugyanolyan ébredési folyamatot tapasztaltak, mint amikor az egér spontán módon felébred.

A középső talamusz kalretininsejteinek aktivitása több másodperccel előre jelzi a felébredést (izommozgást). A megnövekedett aktivitás fennmaradhat  akár több mint 10 másodpercig

A középső talamusz kalretininsejteinek aktivitása több másodperccel előre jelzi a felébredést (izommozgást). A megnövekedett aktivitás fennmaradhat  akár több mint 10 másodpercig – forrás: MTA KOKI

Érdekes megfigyelés volt az is, hogy az ébredés mértéke attól függött, hogy milyen hosszan aktiválták a kalretininsejteket. Ha csak rövid ideig (1 másodpercig), akkor ún. mikroébredés következett be – ez egy éjszaka során velünk is sokszor előfordul: ilyenkor átfordulunk a másik oldalunkra, tovább alszunk, de nem emlékszünk semmire az egészből. Ha viszont hosszabb ideig (10 másodpercig) aktiválták a sejteket, az egér rendesen felébredt, éppúgy, ahogy magától tenné – és ébren is maradt.

Egy ősi recept a jó alvásra

Acsádyék természetesen emberek fejébe nem vezethettek elektródákat és száloptikát, azonban posztmortem humán szövetmintákon megvizsgálhatták, mennyire hasonló a kalretininsejtek szerveződése az emberben az egéréhez képest. Ez a lépés nélkülözhetetlen bármilyen továbblépéshez a gyógyászat terén, hiszen ha a DMT-beli kalretininsejtek csak az egerekben léteznek, nem érdemes rajtuk ható gyógyszert fejleszteni. Immunfestéses módszerrel azonosították a kalretininsejteket, valamint az agytörzsből és a hipotalamuszból a talamuszba érkező glutamát és orexin ingerületátvivő anyagokat tartalmazó idegrostokat (utóbbiról ismert, hogy fontos szerepe van az alvási folyamatokban). Az emberi talamuszban kapott eredmény látványosan hasonlított az egér agyszövetében látottakhoz: a megfestett idegpályák a kalretininsejtekkel léptek szelektíven kapcsolatba, tehát emberben is itt kapcsolódnak át a felszálló pályák.  Bebizonyosodott, hogy itt egy igen alapvető rendszerről van szó, mely legalábbis az egér és az ember közös őse óta – vagyis jó 70 millió éve – jelen van az agyban.

Balra az emberi agy féloldalas keresztmetszetének sematikus rajza, benne pirossal jelölve a középső talamusz kalretininsejtjei. Jobbra: kalretininsejtek (piros nyilak) az emberi talamusz középső részén

Balra az emberi agy féloldalas keresztmetszetének sematikus rajza, benne pirossal jelölve a középső talamusz kalretininsejtjei. Jobbra: kalretininsejtek (piros nyilak) az emberi talamusz középső részén – forrás: MTA KOKI

E rendszer felfedezése új megvilágításba helyezi azt a régi tapasztalatot, hogy az alvászavarok jelentős része a stressz miatt alakul ki. Hiszen most már rá lehet mutatni az agy egy jól körülhatárolható idegsejthálózatára, melynek legfontosabb feladata, hogy reagáljon a stresszhatásokra, emellett pedig részt vesz az alvás és az ébredés szabályozásában. Elképzelhető tehát, hogy a folyamatos stressz ezen a hálózaton keresztül hat az alvásunkra. Így ha valamiképpen befolyásolni lehetne a kalretininsejtek működését, ezzel talán kezelhetővé válnának az alvászavarok, és a természetes alvás jellegzetességeit jobban visszaadó újfajta altatókat fejleszthetnének ki.

Az MTA KOKI-ban működő kutatócsoport a következő lépésben éppen ezt szeretné vizsgálni: optogenetikai módszerrel gátolják majd a kalretininsejtek működését, és megfigyelik, hogy ezzel kezelhetővé válik-e az egerek stressz okozta alvászavara. Ha a válasz igen, a gyógyszerkutatókon a sor, hogy rájöjjenek, hogyan lehetne ezt a gátlást egy gyógyszerhatóanyaggal is elérni.

A Nature Neuroscience-ben most megjelent cikk két vezető szerzője, Acsády László és Mátyás Ferenc már évek óta dolgoznak együtt ezen a témán a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) támogatásával. Acsády Lászlót 2017-től az Európai Kutatási Tanács (ERC) támogatja munkájában. Mátyás Ferenc (aki éppen a NAP támogatásával alapította meg saját kutatócsoportját az MTA TTK-ban) az egerek agyszövetének anatómiai vizsgálatát végezte, kísérletesen vizsgálta az e sejtekből kiinduló axonok elágazásait és szinkronaktivitását, és kollégájával, Kocsis Kingával mérte a kalretininsejtek aktivitását a szabadon alvó egér agyában. Acsády László nevéhez köthetők az optogenetikai kísérletek, melyben legfőbb segítsége Komlósi Gergely volt, és az emberi szövetminták vizsgálata, amit Dávid Csaba végzett.