A cikk első része itt olvasható.
A reumatoid artritiszben, amely a krónikus ízületi fájdalom egyik gyakori oka, a jelenlegi legmodernebb kezelések, a célzott biológiai terápiák, valódi áttörést hoztak a gyulladás és a kóros immunválasz csökkentésében. A hosszantartó gyulladás olyan tartós változásokat eredményez a fájdalomérzékelő idegvégződésekben, amely érzékenyítődést (szenzitizációt) eredményez. Ennek következtében a felszálló pályarendszer felsőbb régióiban is változásokat okoz, nem csak a gyulladás helyén, valamint megváltozik a leszálló fájdalomgátló pálya működése is.
A tartós fájdalomérzet és különféle jellegzetességeinek, számos szubjektív-affektív komponenseinek kialakulásáért az úgynevezett fájdalommátrix működése a felelős. A mátrixba mindazon agyterületek beletartoznak, amelyek részt vesznek a fájdalom érzékelésében, feldolgozásában, értékelésében és módosításában. A hosszan tartó traumák, stressz, szorongás, depresszió vagy betegségek (például a magas vércukorszint) a központi idegrendszerben közvetlenül is érzékenyíthetik a fájdalommátrix működését. Ezért olyan nehéz a krónikus fájdalom hatékony kezelése, hiszen gyakran a fájdalmat kiváltó károsodás és működésváltozás az eredeti októl távol alakul ki.
A fájdalmat másképpen élik meg az emberek, és egy beteg érzete is változhat az idővel. A központi idegrendszer folyamatosan módosítja a fájdalomérzetet, amely súlyosbodni és enyhülni is tud. Vagyis bizonyos mértékig hozzá lehet szokni a fájdalomhoz, de az is előfordul, hogy ugyanaz az inger erősebb fájdalomérzetet okoz később. A fájdalom olyan szubjektív érzéskvalitás, amelyet nagyon nehéz objektív módon mérni. Sokszor előfordul, hogy ugyanaz az inger a különböző emberekben eltérő mértékű és jellegű fájdalmat vált ki. Ez a kutatást is megnehezíti, emberben is, de legfőképpen a kísérleti állatokban. Utóbbi modellben nem is lehet közvetlenül a fájdalmat mérni, csak az állatok fájdalomelhárító reakciói regisztrálhatók.
„Az én munkacsoportom úgy igyekszik e nehézséget áthidalni, hogy sokféle, egymással komplementer komplex modellrendszert és vizsgálati módszert használ, valamint az utóbbi időben számos klinikai kollaboráción keresztül emberi mintákat is. Sejtkultúra modellrendszerekben az idegsejtek érzékenyítődési és gátlási mechanizmusai vizsgálhatók. Emellett komplex, tanszlációs jelentőségű egér- és patkánymodelljeink is vannak, amelyekben viselkedési paraméterek vizsgálata, agyi képalkotás, mikroszkópos szövettani és hipotézismentes omikai (transzkriptomikai, metabolomikai) analízisek is lehetővé válnak– mondja Helyes Zsuzsanna. – E modelleket összerakva sok értékes információt tudunk nyerni a fájdalomérzékelésben, feldolgozásban és érzékenyítésben szerepet játszó molekuláris mechanizmusokra vonatkozóan.”
Az új megközelítések lehetővé teszik azt is, hogy a betegekben is vizsgálják a fájdalom mechanizmusait. Jelenleg migrénes és reumatoid artritiszes betegekkel indultak el ilyen kutatások.
A kutatócsoport a gyógyszerfejlesztés terén főként a Tranziens Receptor Potenciál (TRP) ioncsatornákra fókuszál. A TRP Vanilloid 1 receptort (a kapszaicin célmolekuláját) már évtizedek óta vizsgálják gyógyszerfejlesztési szempontból. A TRPV1 gátló gyógyszerjelöltek nagyon hatékonyak és preklinikai vizsgálatokban igen sikeresek voltak, azonban sajnos nem került ilyen hatóanyag törzskönyvezésre. Ennek fő oka, hogy a TRPV1 ioncsatorna a testhőmérséklet-szabályozásban is részt vesz, és a tesztalanyoknál hipertermiát (40 Celsius fok fölötti lázat) okozott.
Van azonban egy hasonló ioncsatorna, amely gyakran együtt fordul elő a TRPV1-gyel, ez a TRP Ankyrin 1 (TRPA1), elsősorban az érző idegsejteken és végződéseinek, de a központi idegrendszerben is. A TRPA1-et számos gyulladásos mediátorok, például meti-glioxál, hidrogén peroxid és formaldehid, aktiválják, amelyek az idegkárosodás, perifériás és központi idegrendszeri gyulladás során is keletkeznek. Ez az a célmolekula, amely jelenleg a kutatócsoport fejlesztési fókuszában van. A szabadalmaztatott gyógyszerjelölt molekula, amely jelenleg Fázis 1 klinikai tesztelés előtti engedélyezés alatt áll, egyrészt közvetlenül ezt a TRPA1 ioncsatornát gátolja elsősorban idegsejteken, de glia sejteken is. Másrészt egy olyan enzimet is gátol, amely az ioncsatornát aktiváló termékek keletkezéséért felelős, vagyis a hatóanyag direkt és indirekt módon is gátolja az TRPA1 receptor működését, és ezáltal a fájdalomérzetet.
„A másik fejlesztési fókuszunkban egy érző idegvégződésekből felszabaduló és a központi idegrendszer számos fájdalommal kapcsolatos területén megtalálható neuropeptid, a szomatosztatin, egyik receptora áll. Ez olyan gátló receptor, amely nem játszik szerepet a szomatosztatin hormontermelést gátló hatásainak közvetítésében. Szolcsányi János professzor úrral és Pintér Erika jelenlegi intézetvezető professzor asszonnyal pályafutásom kezdetén, 25 évvel ezelőtt mi fedeztük fel, hogy e receptor gátlása potenciálisan fájdalomcsökkentő hatással jár – érvel Helyes Zsuzsanna. – Az utóbbi időben kiderült, hogy emellett antidepresszáns hatásokat is közvetít, amely új fájdalomcsillapító fejlesztése szempontjából kifejezetten előnyös lenne a gyakori társbetegségek együttes kezelésére. Ez is alátámasztja, hogy az agyban a fájdalom- és hangulatszabályozásban szerepet játszó régiók és mechanizmusok szorosan összefüggenek egymással.”
