SZTE Orvosi Vegytani Intézet, Neurodegeneratív Betegségek Kutatócsoport – Fülöp Lívia

A kutatócsoport neve
SZTE Orvosi Vegytani Intézet, Neurodegeneratív Betegségek Kutatócsoport

A kutatócsoport vezetője
Dr. Fülöp Lívia, vegyész, egyetemi docens, Szegedi Tudományegyetem, Orvosi Vegytani Intézet

Telefon
+36 62 545 698

Email
fulop.livia@med.u-szeged.hu

Új szigma-1-receptoragonisták neurogenezisre gyakorolt hatásának vizsgálata egérmodellben

A legújabb kutatási eredmények egy új receptor, az ún. szigma-1 szerepét emelik ki számos neurodegeneratív betegségben, köztük az Alzheimer-kórban is. A sejtben zajló energetikai és fehérjeszintézis-folyamatok szabályozásáért is felelős receptor működése olyan molekulákkal modulálható, melyek a betegségek következtében „meghibásodott” folyamatok helyreállítása révén pozitív terápiás hatással bírhatnak, gyógyszerként alkalmazhatóak lehetnek. Egyes kutatások a memóriafolyamatokban fontos szerepet játszó felnőttkori neurogenezis és a szigma-1 receptor működésének összekapcsolódását is valószínűsítik, bizonyos természetes neuroszteroidokról (dehidroepiandroszteron DHEA, pregnenolon szulfát PREGS) kimutatták, hogy az anyagok a szigma 1-en keresztül hatva befolyásolják a felnőttkori neurogenezist, ezáltal támogatva a kognitív és memóriafunkciókat.

A NAP 2 pályázatban a kutatócsoport kísérletet tesz egy béta-amiloid-injektálásos neurogenezis állatmodell kifejlesztésére, amely során a neurotoxikus fehérjeaggregátumokat az egéragy megfelelő területére juttatva a neurogenezis befolyásolása érhető el, majd ezen a modellen tervezi tesztelni a már közölt, természetes szigma-1-agonisták (DHEA, PREGS) hatását. Ezzel párhuzamosan a csoport géntechnológiai eljárásokkal olyan sejttenyészetet állít elő, amelyben a szigma-1 receptor a természetes állapothoz képest emelt mennyiségben fordul elő. Egy ilyen in vitro modellen tesztelnek saját tervezésű potenciális szigma-1 agonista molekulákat, melyek közül a csoport a kedvező biológiai hatással bíró anyagokat a kísérletes állatmodellben is megvizsgálja, hogy milyen hatásuk van a neurogenezisre, illetve a tanulási folyamatokra.

Fülöp Lívia 1975. június 21-én született Mezőhegyesen. Gimnáziumi tanulmányait Szegeden, a Radnóti Miklós Kísérleti Gimnázium kémia tagozatán végezte. 1999-ben végzett a József Attila Tudományegyetem okleveles vegyész szakán summa cum laude minősítéssel. Doktori munkáját a Szegedi Tudományegyetem Orvosi Vegytani Intézetében készítette el, doktori értekezését 2005-ben védte meg. Ugyanezen évtől az Intézet tanársegédjének nevezték ki. 2012-ben habilitált az SZTE Általános Orvostudományi Karán. 2014 óta docensként oktatja a magyar és német nyelvű orvostanhallgatókat orvosi kémia tárgyból. Ugyanezen év októberétől az Intézeten belül működő Neurodegeneratív Betegségek Kutatócsoport vezetője.

Tagja az MTA Biomolekuláris Kémia Alosztály Peptidkémiai Munkabizottságának. Fő érdeklődési köre a neurodegeneratív betegségek pathomechanizmusának tanulmányozása, potenciális gyógyszerjelölt vegyületek tervezése és vizsgálata, gyógyszerek célba juttatásának optimalizálása.

Tudománymetriai adatok az MTMT nyomán: 53 nemzetközi és 1 hazai tudományos folyóiratcikk, 1 könyvfejezet szerzője, független hivatkozások száma: 1017, Hirsch-Index: 20.

Alzheimer-kór, gyógyszerkutatás, fehérjeaggregáció, neurodegeneratív betegségek, molekuláris mechanizmusok feltérképezése

Új kísérleti modellek fejlesztése prokognitív vagy neuroprotektív hatású vegyületek tesztelésére

I.

Az Alzheimer-kór (AK) modellezésére széles körben alkalmazott kettős transzgén (APP/PS1) állatokban a neurogenezis folyamatainak feltérképezése, az életkorral kapcsolatos változások detektálása, gyógyszerjelölt vegyületek neurogenezisre kifejtett hatásának vizsgálata.

A kutatócsoport megvizsgálta, hogy az egerekben detektálhatók-e olyan, a neurogenezist érintő folyamatok, melyek az állatokban folyamatosan termelődő toxikus béta-amiloid oligomerek és az ezekből képződő plakkok hatásának tudhatók be. Az eredmények szerint az életkor előrehaladtával a neurogenezis egyre csökken, a transzgén állatok az amiloid mennyiségének növekedésével párhuzamosan egyre kisebb aktivitást mutatnak, mint vad társaik. Ezzel párhuzamosan megfigyelhető a gyulladásos folyamatok erősödése is a transzgén állatokban.

A p33 jelzésű neuroprotektív anyag neurogenezisre gyakorolt hatását megvizsgálva sikerült kimutatni, hogy a p33 pozitívan befolyásolja a neurogenezist, illetve csökkenti a gyulladásos folyamatokat a kezelt transzgén állatokban kezeletlen társaikhoz képest. Ezzel párhuzamosan az oldható amiloid mennyiségének, illetve a plakkok számának csökkenése is tapasztalható volt a kezelés hatására.

II.

Toxikus béta-amiloid (Aβ) oligomerek neurotoxikus hatását csökkentő foldamer-dendrimer konjugátumok tervezése és szintézise, szerkezetoptimalizálás, tesztelés biológiai rendszerekben.

A II. részfeladatban egy foldamer-dendrimer vegyület szerkezete került optimalizálásra, illetve csoportunk a leghatékonyabb vegyületből egy olyan ELISA rendszert fejlesztett ki, mellyel toxikus Aβ oligomerek mennyisége meghatározható. A foldamer szerkezetének optimalizálása, a dendrimer alapváz geometriájának, illetve a karok számának változtatása új származékokat eredményezett. A vegyületek in vitro életképességi tesztekben (agyszeletes MTT és XCelligence impedanciamérés SH-SY5Y sejttenyészeten) is vizsgálatra kerültek, ily módon azonosítani lehetett a biológiailag leghatékonyabb vegyületet.

B. Penke, F. Bogár, L. Fülöp Protein folding and misfolding, endoplasmic reticulum stress in neurodegenerative diseases: in trace of novel drug targets CURRENT PROTEIN AND PEPTIDE SCIENCE 17:(2) pp. 169-182. (2016), IF: 3.154
doi: 10.2174/1389203716666151102104653
Az Alzheimer-kór patológiájára vonatkozó legújabb ismereteket foglalja össze, kitérve benn a lehetséges új terápiás irányokra is.

Penke B, Fülöp L, Szűcs M, Frecska E The Role of Sigma-1 Receptor, an Intracellular Chaperone in Neurodegenerative Diseases CURRENT NEUROPHARMACOLOGY 16:(1) pp. 97-116. (2018) IF:3,365
doi: 10.2174/1570159X15666170529104323
A cikk az alapját képezi egy olyan kutatási témának, melyben a neurogenezis és a szigma-1 receptor működése kapcsolódna össze. Szigma-1 receptoron ható vegyületek neurogenezisre gyakorolt hatását kezdtük el tesztelni, ehhez nyújt kiinduló pontot ez a publikáció.

Olajos G, Bartus É, Schuster I, Lautner G, Gyurcsányi RE, Szögi T, Fülöp L, Martinek TA Multivalent foldamer-based affinity assay for selective recognition of Aβ oligomers ANALYTICA CHIMICA ACTA 960: pp. 131-137. (2017) IF: 4,950
https://doi.org/10.1016/j.aca.2017.01.013
A cikkben leírása került a legoptimálisabb szerkezetű foldamer-dendrimer konjugátumra alapozott ELISA rendszer kidolgozása, optimalizálása.

Penke B, Bogár F, Fülöp L β-Amyloid and the Pathomechanisms of Alzheimer’s Disease: A Comprehensive View MOLECULES 22:(10) 1692. (2017) IF: 2,861
doi: 10.3390/molecules22101692
Szintén az AK patológiájára vonatkozó legújabb ismereteket foglalja össze, kitérve benne a lehetséges új terápiás irányokra is.