A kutatócsoport neve
MTA TTK Gyógyszerkémiai Kutatócsoport
A kutatócsoport vezetője
Keserű György Miklós gyógyszerkutató, egyetemi tanár, MTA Természettudományi Kutatóközpont
Telefon
+36 20 319 0986
Email
keseru.gyorgy@ttk.mta.hu
Részletes adatok
NAP 2 kutatási téma címe
A másodlagos kötőhely szerepe a G-fehérje kapcsolt receptorok farmakológiájában
A NAP 2-ben tervezett kutatások leírása
A G-fehérje kapcsolt receptorok a központi idegrendszer működésében és megbetegedéseiben is kulcsszerepet játszanak. Az egyes G-fehérje kapcsolt receptorokban felfedezett, a természetes ligandum kötőhelyétől elkülönülő másodlagos kötőhely új lehetőségeket teremt a farmakológiai és így a reményteli terápiás beavatkozásra. A másodlagos kötőhely alkalmas lehet a receptorfunkció akár specifikus szabályozására, felhasználható lehet az elsődleges kötőhelyen kötődő vegyületek szelektivitásának javítására, illetve akár több receptoron is egyidejűleg hatékony molekulák tervezésére.
Az elsődleges kötőhelyen kötődő molekulák a másodlagos kötőhelyen fluoreszcensen jelölhetőek lehetnek, ezáltal pedig a neuroanatómiai és neurobiológiai alapkutatásban nélkülözhetetlen eszközök állhatnak elő. A kutatók előbb a G-fehérje kapcsolt receptorok atomi felbontású szerkezetéből kiindulva azonosítják a lehetséges másodlagos kötőhelyeket, majd gyógyszertervezési módszerekkel, a NAP 1-ben fejlesztett molekuláris LEGO koncepció alkalmazásával olyan vegyületeket terveznek, amelyekkel a másodlagos kötőhelyek hatékonysági, szelektivitási és funkcionális paraméterei vizsgálhatóak. A kutatások a központi idegrendszeri betegségek kialakulásában szerepet játszó dopamin D2 és D3, a szerotonin 5HT1B, 2B, 6 és 7, valamint metabotróp glutamát- és kannabioidreceptorokon folynak.
A kutatócsoport vezetőjének szakmai bemutatása
Keserű György Miklós a PhD-fokozat megszerzését követően a Sanofi-Aventis CHINOIN Gyógyszergyár egyik kémiai kutatólaboratóriumának vezetője lett. 1999-ben a Richter Gedeon Nyrt.-ben a számítógépes gyógyszertervezéssel foglalkozó csoport vezetésével bízták meg. 2003-ban MTA doktora címet szerzett, majd a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen egyetemi magántanárnak nevezték ki. 2007-től 2012-ig volt a Richter originális kémiai kutatásáért felelős vezetője. 2013 és 2015 között az MTA Természettudományi Kutatóközpontjának volt főigazgatója, 2015-től a BME egyetemi tanára és az MTA TTK Gyógyszerkémiai Kutatócsoportjának vezetője. Összesen 10, humán fázis1 és fázis2 vizsgálatokban vizsgált vegyület azonosításában vett részt.
Hozzájárult az antipszichotikus hatású cariprazine felfedezéséhez, amelyet az Európai Unióban és az Egyesült Államokban is engedélyeztek. A gyógyszerkémiában elért eredményeiért 2014-ben Overton-Meyer-díjjal tüntették ki. 2016-ban a Royal Society of Chemistry ’Fellow’ tagjának választotta. Tudományos eredményeit több mint 200 folyóiratcikkben és több mint 10 könyvben és könyvfejezetekben közölte.
Kulcsszavak
gyógyszerkémia, gyógyszertervezés, fragmensalapú gyógyszerkutatás, vezérmolekula-keresés, vezérmolekula-optimálás, gyógyszerkutatás
Előzmények
NAP 1 kutatási téma címe
Fragmensalapú megközelítések központi idegrendszeri célpontok validálására
A NAP 1-ben elért eredmények összefoglalása
Már több mint száz éve annak, hogy Emil Fischer és Paul Erlich a gyógyszerek hatékonyságát a molekulák és a szervezet fehérjéi között kialakuló molekuláris kölcsönhatásokra vezette vissza. A fehérjék szerkezetéről szerzett ismeretek sokasodásával az is kiderült, hogy a gyógyszermolekulák hatásukat azáltal fejtik ki, hogy a fehérjék kisebb-nagyobb üregeibe kötődnek. Az ilyen üregek, valamint a bennük megfelelő kölcsönhatásokat kialakítani képes molekulák azonosítása a gyógyszerkutatás kezdeti szakaszának egyik legnagyobb kihívása. A múlt század végéig az üregekbe illeszkedő molekulákat a korábban más célra előállított molekulák közül próbálgatással igyekeztek kiválasztani.
Az utóbbi tíz évben, egy új megközelítésnek köszönhetően, a gyógyszereknél lényegesen kisebb méretű molekulák (fragmensek) tesztelésén és továbbépítésén alapuló, nem csak enzimek, de membránreceptorok esetében is alkalmazható molekuláris LEGO módszer alapjait sikerült lerakni. A módszer szerint a ligandumok keresése fragmensek kötődésének vizsgálatával indul, és azon a felismerésen alapul, hogy az ilyen molekulák nagyobb valószínűséggel kötődnek a fehérjék üregeihez, mint a nagyobb, gyógyszerjelölt méretű molekulák. Ennek következménye, hogy már néhány száz, vagy néhány ezer fragmenst tartalmazó könyvtár szűrővizsgálata is kiindulópontul szolgáló találatot adhat. A kiindulópontoknak az üreg jellegzetességeit figyelembe vevő továbbépítése, vagy több találat esetén összekapcsolása új gyógyszerjelöltekhez vezethet. Az eljárást több terápiás célpont, így a skizofréniában releváns D-aminosav-oxidáz (DAAO), a szorongás patomechanizmusában szerepet játszó metabotróp glutamátreceptor 5 (mGluR5) és a memóriazavarok esetében felmerült 5-HT6 és 5HT7 szerotoninreceptorok esetében is sikerült validálni.
A NAP 1 programhoz kapcsolódó fontosabb publikációk
György M. Keserű et al. Design Principles for Fragment Libraries: Maximizing the Value of Learnings from Pharma Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) Programs for Use in Academia. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59 (18), 8189-8206.
doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00197
Adam Kelemen, Robert Kiss, Gyorgy Ferenczy, Laszlo Kovacs, Beata Flachner, Zsolt Lorincz, and Gyorgy M Keseru, Structure-based consensus scoring scheme for selecting class A aminergic GPCR fragments. Journal of Chemical Information and Modeling, 2016, 56 (2), 412–422.
doi: 10.1021/acs.jcim.5b00598
Glyn Williams, György G. Ferenczy, Johan Ulander, György M. Keserű: Binding thermodynamics discriminates fragments from druglike compounds: a thermodynamic description of fragment-based drug discovery. Drug Discovery Today, 2017, 22 (4), 681-689.
doi.: 10.1016/j.drudis.2016.11.019
Bence Szilágyi, Péter Kovács, György G. Ferenczy, Anita Rácz, Krisztina Németh, Júlia Visy, Pál Szabó, Janez Ilas, György T. Balogh, Katalin Monostory, István Vincze, Tamás Tábi, Éva Szökő, György M. Keserű: Synthesis and Evaluation of Isatin and 1H-indazol-3-ol Derivatives as D‑Amino Acid Oxidase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2018, 26, 1579–1587.
doi: 10.1016/j.bmc.2018.02.004
John A. Christopher, Zoltán Orgován, Miles Congreve, Andrew S. Doré, James C. Errey, Fiona H. Marshall, Jonathan S. Mason, Krzysztof Okrasa, Prakash Rucktooa, Maria J. Serrano-Vega, György G. Ferenczy and György M. Keserű: Structure Based Optimization Strategies for GPCR Allosteric Modulators: A Case Study from Aanalyses of New Metabotropic Glutamate Receptor 5 (mGlu5) X-ray Structures. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, (online available).
doi.: 10.1021/acs.jmedchem.7b01722
Kép a kutatócsoport tagjairól
