Axon Növekedés és Regeneráció Kutatócsoport - Mihály József - portré

A kutatócsoport neve
Axon Növekedés és Regeneráció Kutatócsoport

A kutatócsoport vezetője
Mihály József, fejlődésgenetikus, neurobiológus, tudományos tanácsadó, MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont, Genetikai Intézet

Telefon
+36 62 599 687

Email
mihaly.jozsef@brc.mta.hu

Részletes adatok

NAP 2 kutatási téma címe

Neuronális sejtváz szabályozás a szinapszisokban, axonokban és növekedési kúpokban

A NAP 2-ben tervezett kutatások leírása

Jól ismert, hogy az aktin filamentumokból, mikrotubulusokból és neurofilamentumokból felépülő neuronális sejtváz fundamentális szerepet játszik az idegsejtek fejlődése során, csakúgy, mint az idegi funkciók ellátásában és a neuronális struktúrák fenntartásában. Tradicionálisan a sejtvázvizsgálatok főként az axonnövekedési kúpra és a dendrittüskékre fókuszáltak. Ezek a vizsgálatok feltárták a sejtvázszabályozás kulcslépéseit ebben a két erősen specializálódott struktúrában, és sikeresen azonosítottak több tucat olyan fehérjét, amelyek hozzájárulnak a neuronális sejtvázszerveződés és dinamika szabályozásához. Mindezek ellenére számos alapvető kérdés megválaszolatlan maradt. Például, világossá vált, hogy az axonnövekedés kulcsa az aktin és a mikrotubulus sejtváz megfelelő koordinációja, azonban ennek a molekuláris mechanizmusa továbbra is nagyrészt ismeretlen. Hasonlóképpen keveset tudunk a preszinaptikus sejtváz szerveződésről, holott rendkívül fontos szerepe van a szinaptikus aktív zónák kialakulásában és a szinaptikus vezikulák felszabadulásában is. Ezeken túl, a nemrégiben kifejlesztett, ún. szuperrezolúciós mikroszkópoknak köszönhetően több új aktinstruktúrát fedeztek fel az axonokban, azonban ezek fejlődéséről és funkciójáról szinte semmit nem tudunk.

A kutatócsoport célja, hogy a NAP 1-eredményekre alapozva kiterjessze a neuronális sejtváz vizsgálatait, és három területen lépjen előre: az aktin/mikrotubulus koordináció megértésében, a preszinaptikus sejtváz szerveződés feltárásában és az új axonális sejtvázelemek jellemzésében, döntően molekuláris genetikai és modern mikroszkópos módszerek alkalmazásával.

A kutatócsoport vezetőjének szakmai bemutatása

Mihály József az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpontjának tudományos tanácsadója, a Genetikai Intézet igazgatóhelyettese. 1992-ben szerzett molekuláris biológus és biotechnológus diplomát a József Attila Tudományegyetemen, 1998-ban kapta meg a PhD fokozatot a Genfi Egyetemen, 2012-ben elnyerte az MTA doktora címet. Kutatási területe a fejlődésneurobiológia/fejlődésgenetika. A kiváló genetikai és fejlődésbiológiai modellrendszerül szolgáló ecetmuslicák vizsgálatával kiemelkedő eredményeket értek el a sejtváz szabályozásban kitüntetett szerepet játszó formin típusú fehérjék neuronális funkcióinak a megértésében. Több új aktin sejtváz szabályozó elemet azonosítottak, vizsgálataik hozzájárultak az axon navigáviós faktorok és a sejtvázszabályozás kapcsolatának jobb megértéséhez, továbbá az aktin és mikrotubulus sejtváz koordináció molekuláris mechanizmusának vizsgálatához.

33 tudományos közlemény szerzője, citációs indexe 1392, impakt faktora 210, H-indexe 18.

Kulcsszavak

sejtváz, aktin, mikrotubulus, Drosophila, formin, axon, NMJ, fejlődésneurobiológia, jelátvitel, molekuláris genetika

Előzmények

NAP 1 kutatási téma címe

Az axon növekedés és regeneráció szabályozásának vizsgálata az ecetmuslica idegrendszerében

A NAP 1-ben elért eredmények összefoglalása

A pályázat fő célkitűzése a neuronális sejtváz szabályozásának jobb megértése volt az axon növekedés során Drosophila-modellekben. Négy fő kérdés vizsgálatára fókuszáltunk:

  1. Az axon navigációs rendszerek és a sejtvázeffektorok közötti szabályozó kapcsolatok szisztematikus feltérképezése.
  2. A Wnt/PCP navigációs rendszer molekuláris működésének vizsgálata az axonnövekedés során.
  3. Az aktin és a mikrotubulus (MT) sejtváz összehangolt szabályozásának vizsgálata.
  4. Az axonokra jellemző kortikális aktingyűrűk kialakulásának vizsgálata.

Az első témakörben a legfontosabb eredmény, hogy az adult gombatestben azonosításra került egy új sejtvázeffektor, az Frl családba tartozó formin. Ez az aktin-összeszerelő faktor a DAAM forminnal együtt redundáns módon járul hozzá a gombatest-idegsejtek axonnövekedéséhez.

A gombatestben, ami ecetmuslicában a szaglással kapcsolatos tanulási folyamatok agyi központja, az axonok megfelelő projekcióját a Wnt/PCP navigációs rendszer irányítja, ami korábbi eredmények alapján egy érdekes axonágspecifikus szabályozáson alapul: a dorzális irányba futó gombatestaxonokban a Fz receptorfehérje, míg a mediális irányba futó axonokban a Vang fehérje határozza meg a növekedés irányát. A molekuláris mechanizmus vizsgálata feltárta, hogy a Wnt/PCP modulnak mindkét axonágban a DAAM fehérje a fő sejtváz effektora.

Az aktin és a MT sejtváz összehangolt szabályozásával kapcsolatban bizonyítottuk, hogy az eredetileg aktinszabályozó fehérjeként ismert formin típusú DAAM fehérje szabályozza a MT-k szerveződését és dinamikáját az idegsejtekben. A DAAM együttműködik az MT (+) vég kötő EB1 fehérjével és fontos új szereplője az axonális aktin és MT koordinációmechanizmusának.

A kortikális aktingyűrűk kialakulásának vizsgálata feltárta, hogy ezek az aktin gyűrűk is forminfüggő módon jönnek létre, és hiányukban gyakran kitágult, összelapult axonok keletkeznek a primer idegsejtkultúrákban, ami az első egyértelmű utalás a funkcióra.

A NAP 1 programhoz kapcsolódó fontosabb publikációk

Gombos R, Migh E, Antal O, Mukherjee A, Jenny A, Mihály J. The Formin DAAM Functions as Molecular Effector of the Planar Cell Polarity Pathway during Axonal Development in Drosophila. J Neurosci. 35(28):10154-67 (2015).
http://www.jneurosci.org/content/35/28/10154.long

Dollar G, Gombos R, Barnett AA, Sanchez Hernandez D, Maung SM, Mihály J, Jenny A. Unique and Overlapping Functions of Formins Frl and DAAM During Ommatidial Rotation and Neuronal Development in Drosophila. Genetics. 2016 Mar; 202 (3):1135-51. doi: 10.1534/genetics.115.181438.
http://www.genetics.org/content/202/3/1135.long

Szikora S, Földi I, Tóth K, Migh E, Vig A, Bugyi B, Maléth J, Hegyi P, Kaltenecker P, Sanchez-Soriano N, Mihály J. The formin DAAM is required for coordination of the actin and microtubule cytoskeleton in axonal growth cones. J Cell Sci. 2017 Aug 1;130(15):2506-2519. doi: 10.1242/jcs.203455. Epub 2017 Jun 12.
http://jcs.biologists.org/content/130/15/2506.long

Vig AT, Földi I, Szikora S, Migh E, Gombos R, Tóth MÁ, Huber T, Pintér R, Talián GC, Mihály J, Bugyi B. The activities of the C-terminal regions of the formin protein disheveled-associated activator of morphogenesis (DAAM) in actin dynamics. J Biol Chem. 2017 Aug 18;292(33):13566-13583. doi: 10.1074/jbc.M117.799247. Epub 2017 Jun 22.
http://www.jbc.org/content/292/33/13566.long

Földi I, Szikora S, Mihály J. Formin’ bridges between microtubules and actin filaments in axonal growth cones. Neural Regen Res 12(12):1971-1973 (2017).
http://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374;year=2017;volume=12;issue=12;spage=1971;epage=1973;aulast=Foldi