Folytatjuk Katona Istvánnal, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet csoportbvezetőjével készített beszélgetésünket egy merőben új, a farmakológiai és a szuperrezolúciós mikroszkópos módszerekt egyesítő kutatásról, amelynek segítségével megtalálták, hogy a magyar fejlesztésű antipszichotikum, a cariprazine hova kötődik az agyban.
A cikk első része itt olvasható.
A fluoreszcens jelölt gyógyszermolekulák révén tehát egy olyan vizsgálati módszert fejlesztettek ki, ami új alapokra helyezte az idegsejtek receptorainak vizsgálatát. Később egy holland csoporttal közösen egy enzim vizsgálatára készítettek világító gátlómolekulát, aztán jött egy ioncsatorna, amihez ugyancsak remekül kötődött a fluoreszcens kismolekula, vagyis az üzlet beindult.
„Ettől nagyon lelkesek lettünk, hiszen bebizonyosodott, hogy három nagy fehérjecsalád (receptor, enzim, ioncsatorna) egy-egy képviselőjéhez is sikerült olyan világító molekulákat kapcsolnunk, amely segítségével egyenként le tudtuk számolni, hogy az idegsejt felületén hány darab van belőle – folytatja az agykutató. – Elérkezett a legfontosabb lépés ideje: megpróbáltuk egy tényleges, a mindennapi gyógyászatban használt molekulára is alkalmazni az alapötletet, amit FarmacoSTORM-nak neveztünk el.”
Magától értetődő volt a kutatók számára, hogy az első megvizsgált valódi gyógyszermolekulának a cariprazine-t választják, hiszen, Katona István szavaival, „ez egy fantasztikus gyógyszer, még a Richter Gedeon kémikusaként Keserű Györgynek fontos szerepe volt a kifejlesztésében, és elképesztő sikereket ér el a nyugati piacokon.”. Ugyanakkor meglepően keveset tudunk a hatékonyságát megalapozó neurobiológiai mechanizmusáról, és ez miben más a korábbi antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz képest. Nem volt ismert például az sem, hogy az agy mely részén fejti ki a hatását. Aztán jött az áttörés. „Nekem ez a kutatás az egyik legfantasztikusabb dolog, amihez valaha hozzájárulhattam” – vallja be Katona István.
Bár az első kísérletekben, amikor az egér agyában azt a helyet keresték, ahová a fluoreszcens festékkel jelölt cariprazine beköt, szinte semmit sem lehetett látni. Aztán a tanulmány első szerzője, Prokop Susanne észrevette, hogy az agy alsó felszínén van egy kis sárgán világító folt. A szükséges kontrollvizsgálatok után kiderült, hogy a cariprazine valóban ide, az úgynevezett Calleja-szigetek nevű agyterületre kötődik. Nos, nem ez az agy leginkább kutatott régiója, pedig már több mint száz éve leírták.
A cariprazine-ról ismert, hogy több receptorhoz is kötődhet, de legjobban a 3-as dopamin receptort kedveli. Amikor pedig olyan egereket kezeltek cariprazine-nal, amelyekből kiütötték a 3-as dopamin receptor génjét, akkor eltűnt a Calleja-szigetekről a gyógyszer kötődése. Ezzel bizonyították, hogy a cariprazine valóban a terület dopamin receptoraihoz köt. Később Barti Benjámin kísérleteinek köszönhetően az is kiderült, hogy az úgynevezett szemcsesejtek axonjain lévő receptorokhoz kötődik.
„E felfedezés azért nagyon izgalmas, mert itt van egy gyógyszer, amit immár több millió beteg szed, és pontosan nem értjük, hogy miért működik másként, mint a korábbi gyógyszerek. Most pedig kiderült, hogy egy olyan agyterület sejtjein fejti ki a hatását, amivel eddig szinte senki nem foglalkozott – érvel Katona István. – Eddig évi két-három publikáció jelent meg róla, viszont az a tény, hogy ez a hatékony gyógyszer ilyen erősen kötődik a sejtjeihez, arra utal, hogy ez a terület nagyon fontossá fog válni számos pszichikai betegség mechanizmusának kutatásában.”
A Calleja-szigekről szinte semmit sem tudunk, nem ismerjük például, hogy az itteni sejtek mely más agyterületek idegsejtjeivel állnak kapcsolatban. A kevés kutatás eredményei alapján feltételezik, hogy az addikciókban, illetve a különböző, dopaminpálya által szabályozott agyműködésekben, például a motivációban lehet szerepe, de közvetlen kísérleti bizonyítékok nincsenek. Minthogy a cariprazine e rendszerek működési zavarait gyógyítja, a magyar kutatócsoportok most a Calleja-szigetek sejtjeinek részletes vizsgálatára fordulnak rá, hiszen nagyon valószínű, hogy e sejteknek fontos szerepük lehet számos idegrendszeri betegségben.
A kutatás révén tehát a kutatók összekapcsolták a gyógyszertani, farmakológiai módszereket a szuperrezolúciós mikroszkóp anatómiai vizsgálataival. Elméletben mostantól nincs akadálya, hogy ezzel az eljárással bármilyen más gyógyszermolekula kötődését vizsgálják, bármilyen sejttípuson, nemcsak az idegrendszerben, de akár a vesében és a májban is.
Az eredeti, szabad hozzáférésű tanulmány itt olvasható. A kutatócsoport honlapja: katonalab.hu.
