A Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Neuroimmunológia Kutatócsoportja főként az idegrendszeri gyulladásos folyamatokat, illetve ezek neurológiai betegségek kialakulásában játszott szerepét vizsgálja. Ezen belül is az érdekli a kutatókat, hogy hogyan lehetne olyan új, terápiás célpontokat azonosítani, amelyek révén megelőzhetővé vagy jobban kezelhetővé válnának a gyakori idegrendszeri betegségek. A kutatócsoport vezetőjével, Dénes Ádámmal beszélgettünk.

Az elmúlt évtized kutatásai alapján kijelenthető, hogy a gyulladásos folyamatok kiemelt szerepet játszanak az idegrendszeri betegségek kialakulásában. Ezek a folyamatok különféle módon hatnak az idegrendszer állapotára és kialakulásuk helye is eltérő lehet. Akut agyi sérülés, például trauma vagy stroke hatására gyulladásos folyamatok indulnak el a károsodás helyszínén, de az Alzheimer-kór kialakulásában szerepet játszó hibás szerkezetű fehérjék felhalmozódása is gyulladásos faktorok termelődését indítja el az agyszövetben. Ezek a hatások közreműködhetnek az akut idegsejtkárosodás, vagy a demencia kialakulásában.

A gyulladás ugyanakkor nem feltétlenül az agyban jelenik meg elsőként, sőt gyakran megelőzi az idegrendszeri elváltozást, illetve súlyosbítja annak kimenetelét. Az idegrendszerre ható gyulladásos változások ilyen típusa a szisztémás gyulladás, amely a szervezet különféle szerveiben, gyakran azok érrendszerében, vagy a keringésben lévő gyulladásos faktorok formájában jelenik meg. A legtöbb krónikus betegséggel gyulladási folyamatok is együtt járnak. Például a cukorbetegség és az érelmeszesedés ilyen, nem véletlen, hogy e kórképek kockázati faktort is jelentenek egyben a gyakori idegrendszeri betegségek kialakulása szempontjából.

„Nagyon valószínűnek tűnik, hogy ha képesek lennénk jól megérteni a krónikus betegségek gyulladásos aspektusait, akkor ezáltal hatékony terápiás megközelítéseket találhatnánk a neurológiai betegségek megelőzésére – mondja Dénes Ádám. – E gyulladásos folyamatok például az agyi érrendszerre gyakorolhatnak hatást, ami miatt az agyi keringés károsodik, vagy az agyi ideghálózatok nem működnek megfelelően. Gyulladásos állapotok során megváltozik az agy saját immunsejtjeinek, a mikroglia sejteknek az aktivitása is, és megtörténhet, hogy nem tudják már megfelelően ellátni a feladatukat.” Ha e hatásokat befolyásolni tudnánk, akkor vélhetően számos idegrendszeri betegség patofiziológiáját módosítani lehetne. A kutatócsoport tehát e mechanizmusok mélyére tekint.

Jó példa az agyon kívül kialakuló gyulladásos folyamatok agyműködésre gyakorolt hatására a nátha vagy influenza esetén tapasztalt fáradékonyság, levertség, hidegrázás, láz, vagy étvágytalanság. E megszokott tünetek esetén eszünkbe sem jut, hogy kialakulásukban az idegrendszer játssza a központi szerepet. A kerigésbe jutó gyulladásos faktorok ugyanis eljutnak a központi idegrendszer megfelelő területeire, és ott úgy módosítják a szabályozóműködést, ami egészen komplex tünetegyüttest – ebben az esetben betegségérzetet – vált ki.

Az immunrendszer és az idegrendszer kölcsönhatásai és ezen belül a gyulladásos folyamatok gyakorlatilag a szervezet minden funkciójára hatást gyakorolnak, a testhőmérséklet-szabályozástól az immunrendszer működéséig. Számos idegrendszeri betegséget ezért állandó gyulladásos állapotként is lehet értelmezni, és ez az állapot folyamatos terhet ró az agyra. Ez egyértelműen látható az új típusú koronavírus okozta Covid-19 betegség esetén is. A betegség által okozott nagyon erős gyulladás, és az ennek nyomán fellépő úgynevezett citokinvihar nemcsak akut tüneteket okoz az idegrendszerben (és ennek nyomán olyan tünetek jelennek meg, mint a rohamok, görcsök, delírium, zavartság), de sok más módon is hat rá. Például kockázati faktorral nem rendelkező emberek is kaphatnak stroke-ot, mert a fertőzés hatására megváltoznak a véralvadási folyamatok és gyakoribb lesz a vérrögképződés.

Az erős gyulladás egyszerre számos támadási ponton indíthatja el az agyműködés zavarát, és ennek hónapokkal később is lehetnek következményei. Felmerülhet a kérdés, hogy egy olyan folyamat, amelynek normálisan éppenséggel védőszerepe lenne, miért képes súlyos betegséget okozni. Vagyis: miért ilyen veszélyes a gyulladás?

„A gyulladás szerepének megértésében a hangsúly a kontrollon van. Vannak betegségek, amelyek során az immunrendszer működésének egyensúlya felborul, és ez önmagában is okozhat károsodást. Autoimmun betegségek esetén túlműködés, daganatos megbetegedések esetén gyakran alulműködés alakulhat ki adott immunsejt populációk esetén. A gyulladásos folyamatok szabályozását befolyásoló számos tényezőben felléphetnek hibák – folytatja Dénes Ádám. – A krónikusan fellépő gyulladásos állapotok teljesen áthangolhatják e folyamatok szabályozását. Részben ez lehet az oka annak is, hogy a Covid-19-ben a krónikus betegek nagyon rosszul reagálnak az akut betegség kihívásaira.”

A kutató az elgennyesedő, nehezen gyógyuló szúrt sebet hozza fel példaként. Azok a faktorok, amelyek a gyulladást gátolnák, nem megfelelően működnek, így a gyulladás nem múlik el megfelelően szabályozott módon. Ha ezután akut stimulus érkezik, akkor az erre adott reakció már nem lesz normális, vagy a szervezet nem fogja jól tolerálni a reakciót.

De pontosan mit okoz a gyulladás az agyban? Vannak esetek, amikor a vér-agy gát integritása nem sérül, de a szervezetben valahol gyulladás jön létre. Már így is kimutatható, hogy megváltozik az agy keringése, illetve az idegsejtek aktivitása és az idegi hálózatok működése. Aktiválódnak az agyi immunsejtek, a mikroglia sejtek, és ezek is hatással vannak a neuronok aktivitására. Mindezek a változások együttesen számos folyamatot egyéb befolyásolnak. Például rontják a kognitív képességeket, miközben közvetlenül az agyban látszólag nem történt igazából semmi, mindössze a periférián jelentek meg a gyulladási faktorok.

Ha ennél nagyobb a baj, például a Covid-19 esetén, például citokinvihar alakult ki, és a légzőfunkciók romlása miatt hipoxia lép fel, ami eleve megterheli az idegrendszert, akkor e gyulladásos folyamatot tovább rontják az agyi keringést, és ezáltal az idegsejtek működését. A legsúlyosabb esetben a kórokozó be tud jutni az agyszövetbe, ahol helyben képes gyulladásos folyamatokat elindítani. Dénes Ádám és munkatársai vizsgálják is a koronavírus-fertőzésben elhunyt betegek agyszöveteit, és bennük a lokális gyulladás kialakulását. Ezek kisebb részben a bejutó vírus miatt, nagyobb részben az oxigénhiány, aperifériás gyulladás és egyéb tényezők miatt alakulnak ki.

„Kísérletes módon, a gyulladás csökkentésével, az agysérülés egy részét vissza lehet fordítani. Ahhoz, hogy hatékonyan lépjünk fel a gyulladás káros hatásai ellen, meg kell értenünk, hogy a gyulladás a különböző szövetekben milyen hatással jár. Miközben a gyulladásos faktorok jelenléte kiemelten fontos a megfelelő immunválasz kiváltásában – érvel Dénes Ádám. – Itt és a koronavírus-fertőzésnél is látszik, hogy ha rosszul vagy rosszkor avatkozunk be, akkor a fertőzés továbbterjedhet. Az általános gyulladásgátlás ezért nem előnyös. Viszont vannak szelektíven gátolható gyulladásos útvonalak, amelyek segíthetnek ez esetben. Többek között a mi kutatásaink eredményeképpen is vannak már előrehaladott klinikai kísérleti stádiumban ilyen működésű szerek más betegségek esetén.”