Folytatjuk a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben működő Molekuláris Sejt Metabolizmus Kutatócsoport munkájáról szóló cikkünket, amelyben szó lesz a pajzsmirigyhormonok központi idegrendszerre kifejtett hatásáról, és ennek szabályozásáról, a traszgenikus egerekről, illetve egy biológiai érzékelővé átalakított mesterséges fehérjéről is.

Cikkünk első része itt olvasható.

„A neuronok hosszú, polarizált sejtek, hosszú nyúlványokkal. A kutatócsoportunk ezért részletesen vizsgálta, hogy az axonok által felvett T3 intracellulárisan hogyan jut el a sejttestbe. Ez a mechanizmus a hipotalamusz-hipofízis tengely működése szempontjából is alapvető fontosságú, hiszen a hipotalamusz tengelyszabályozás szempontjából kulcsfontosságú TRH idegsejtjei a harmadik agykamra alatti régió vér-agy gáton kívüli területére  bocsátják  axonjaikat, így a bennük végbemenő pajzsmirigyhomon szállítás számos tényezőtől függhet, ami  az egész szabályozótengelyre hatással van  – érvel Gereben Balázs. – Célkitűzésünk volt annak bizonyítása, hogy ezen idegsejtekben a hormonszállítás retrográd irányban (az axontól a szóma felé) is végbe mehet. Erre egyértelmű bizonyítékokat szereztünk, továbbá azonosítottuk az axonokban az egyik legfontosabb pajzsmirigyhormon-transzporter fehérjét is.”

A kutatók ennek bizonyítására úgynevezett mikrofluid kamrákat használtak Ezek olyan rendszerek, amelyekben az idegsejt sejttestje az egyik kamrában van, míg az axon egy mikrokapilláris-rendszerrel összekötött másik kamrában helyezkedik el. Így a sejttest és az axon oldala funkcionálisan elkülöníthető. E rendszer segítségével agykérgi sejteken is meg tudták mutatni, hogy a T3 retrográd módon halad végig az axonon. Ez a mechanizmus pedig a pajzsmirigyhormon transzporter gátlásával lelassítható.

A Molekuláris Sejt Metabolizmus Kutatócsoport munkatársai a Fekete Csaba vezette Integratív Neuroendokrinológia csoporttal együttműködve szabadalmaztatták a THAI transzgenikus egérvonalat a 2. Nemzeti Agykutatási Program segítségével. Így ez az állatmodell immár az Egyesült Államokban és az Európai Unióban is védett. Ezeket az egereket is felhasználták a retrográd axontranszportot érintő vizsgálatokban. A génmódosított egerekbe géntechnológiai eljárással beépítettek egy olyan szintetikus gént, ami egy luciferáz fehérje szintjének változásával képes jelezni a pajzsmirigyhormon jelátvitel szintjét. Ennek a rendszernek a segítségével sikerült kimutatni a T3 bejutását a sejttestbe. Ma már ex vivo, vagyis egérből származó hipotalamuszmetszetekben is vizsgálják a T3 neuronokban történő terjedését. De mi a T3 funkciója az idegsejtekben?

„A T3 alapvető sejtfunkciókat befolyásol, a mitokondriális funkciók befolyásolása révén szabályozza celluláris energetikát – mondja Gereben Balázs. – A pajzsmirigyhormonok emellett a sejtosztódás, illetve a sejtdifferentáció fontos szabályozói: A T3 alapvetően gátolja a sejtproliferációt és támogatja a differentációt. Ez az egyik első klasszikus differentációs faktor.”

A T3 pajzsmirigyhormon tehát gyakorlatilag a sejtműködés egészére hatással van, szinte az összes sejttípusban. Ennek megfelelően a pajzsmirigyhormon-jelátvitel gyakorlatilag minden sejttípusban jelen van. Viszont nagyon elérő hatást fejthet ki, attól függően, hogy az adott sejtben, illetve ugyanazon sejt eltérő állapotaiban éppen milyen hormonszintre van szükség. Ezért megkerülhetetlen a szöveti, ill. sejt-típus specifikus hormonháztartás-szabályozás.

A kutatócsoport munkatársai létrehoztak egy bioszenzort is, ami egy különböző alegységekből álló rekombináns fehérjemolekula, ami T3 kötés hatására megváltoztatja a térszerkezetét, amit fluoreszcencia-rezonancia energiatranszfer (FRET) elnevezésű módszer segítségével lehet mérni annak alapján, hogy a fehérjekonformáció-változások közben energetikai változások is történnek a molekulában.

„E szenzor segítségével folytatunk in vivo és ex vivo méréseket, és így intracellulárisan is nyomon tudjuk követni a hormon áramlását – folytatja a kutatócsoport-vezető.

A pajzsmirigyhormonok hatásának vizsgálata természetes módon felveti a megszerzett ismeretek klinikai hasznosításának lehetőségét, hiszen pajzsmirigybeteg emberek tömegei élnek a világon, akik sokszor külső hormonpótlásra szorulnak. E betegek kezelése a T4 előhormonnal történik, ami nem mindenkinek jelent megfelelő megoldást. A kutatócsoport vizsgálatai kiterjednek arra, hogy mi lehet annak az oka, hogy bizonyos betegek rosszul reagálnak a T4-terápiára, bár TSH (pajzsmirigyserkentő hormon) szintjük normalizált.

A hipotézis az volt, hogy a jelenség hátterében a szöveti pajzsmirigyhormon aktiváció szövet-specifikus szabályozásának T4 többlet jelenlétében megjelenő működési zavarai állnak. A kutatócsoport THAI egérben nyert adatai arra utalnak, hogy T4 szupplementáció során a hipotalamikus D2 enzim katalizálta pajzsmirigyhormon aktiváció ugyan normalizálja a TSH-termelést a negatív visszacsatolás révén, de a hipotalamuszon kívül ugyanezen enzim működése szupresszálódik  T4 jelenlétében és szöveti hormonhiány alakulhat ki, amire a D2 enzim emberben előforduló, Thr92Ala mutációja  külön is hajlamosít.  Ezek az eredmények olyan nagy hatásúak lehetnek a jövőben, hogy a kutatók most nyertek kutatási támogatást e munkák  folytatására az NIH-től, vagyis az amerikai Országos Egészségügyi Intézet-től, ami  az Egyesült Államok – és ezzel a világ – egyik legfontosabb orvostudományi kutatásszervező hivatala.