Bár számos antidepresszáns gyógyszer áll ma is rendelkezésre, ezek közel sem tökéletesek, hiszen nem mindenkinél hatnak, a hatásuk pedig csak lassan fejlődik ki. A NAP-2-SE Új Antidepresszív Gyógyszercélpont Kutatócsoport arra törekszik, hogy az egész humán genom vizsgálata révén azonosítsa a depresszió és más pszichikai zavarok hátterében húzódó biológiai folyamatokat, és ezáltal új gyógyszercélpont fehérjemolekulákat azonosítson. A kutatócsoport vezetőjével, Bagdy Györggyel beszélgettünk.
Bagdy György egyetemi tanár, a Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézet korábbi igazgatója immár majdnem 30 éve kutatólabor-vezető, és a célja mindig a betegségek kialakulásában szerepet játszó okok vizsgálata volt, ami aztán kiindulópontként szolgálhat új gyógyszerek kifejlesztéséhez. Az évezred elején már felfedeztek egy új gyógyszercélpontot, amely a migrén patomechanizmusán alapult. Felismerték, hogy a migrénes rohamokkal összefüggésben változik a vérplazma CGRP peptid koncentrációja, vagyis ez az anyag szerepet játszhat a migrénes roham kialakulásában. Három éve pedig megjelentek az első CGRP-gátló migréngyógyszerek a klinikai gyakorlatban.
A Nemzeti Agykutatási Program 2.0 által támogatott NAP-2-SE Új Antidepresszív Gyógyszercélpont Kutatócsoport a depresszió kialakulásában szerepet játszó gén-környezet kölcsönhatások kutatása révén igyekszik új antidepresszáns célpontokat azonosítani a jövő gyógyszerei számára. De miért szükséges a mai antidepresszánsok mellett új hatóanyagokat találni?
„A depressziógyógyszerek csak a betegek egy részénél hatnak, és még az ő esetükben sem tökéletes a hatás. Másrészt pedig a jelenleg elérhető antidepresszívumok csak három hét folyamatos szedés után kezdik kifejteni a hatásukat. Ezért van szükség új célpontokat támadó gyógyszerekre – érvel Bagdy György. – E gyógyszercélpontok az esetek döntő részében fehérjék, a hatóanyagok e molekulák működését módosítják. Ha a jelenlegi gyógyszereknél hatékonyabbakat akarunk kifejleszteni, akkor másik célpontfehérjét kell találnunk.”
Ideális esetben az új célpont az orvosolni kívánt betegség kialakulásában még fontosabb szerepet játszik, mint a korábbi gyógyszerek célpontjai. Ezek megtalálásához pontosan meg kell ismerünk a depresszió kialakulásának biológiai hátterét. Vagyis az alapvető kérdés, hogy mi hozza létre a depressziót. A kialakulásának hátteréről ma már igen sokat tudunk, egyértelmű például, hogy a betegség kialakulásában a pszichés stressz szerepe döntő. Aki gyermekkorában súlyos stresszt kénytelen átélni, az felnőttkorában sokszorosan érzékenyebb lesz a depresszióra, mint szerencsésebb társai. De a felnőttkorban jelentkező, erős emocionális választ kiváltó környezeti hatások is hajlamosítanak a depresszióra.
A környezeti hatások mellett az örökletes tényezőknek (például a személyiségvonásoknak, a temperamentumnak vagy a kognitív jellegzetességeknek) is van szerepük a depresszió kialakulásában. A kutatócsoport vizsgálatainak során ezeket a pszichikai jellegzetességeket vetik össze több millió génkombinációval, amelyeket az alanyok genetikai elemzése során tártak fel. Emellett a kutatásban mesterséges intelligenciát is alkalmaztak, ennek segítségével elemezték a saját populációgenetikai adatbázisuk elemeit, illetve a hozzáférhető nemzetközi adatbázisokat.
„Az ígéretes állatkísérletes eredmények ellenére az utóbbi időben egyre kevesebb antidepresszív hatású molekulát törzskönyveznek. Ennek hátterében az áll, hogy a klinikai kísérletekben sokszor nem sikerül megismételni az állatkísérletekben tapasztalt eredményeket – mondja Bagdy György. – A bonyolultabb idegrendszeri folyamatoknál egyre kevésbé vehető biztosra, hogy az állatkísérletekben tapasztalt jelenségek az emberben is ugyanúgy működnek. Ezt a problémát oldhatjuk meg az új terápiás célpontok genetikai alapú azonosításával. Csakhogy a depresszió genetikai hátteréről meglévő tudásunk sokszor ellentmondásos, mivel nem mindig veszik figyelembe a genetikai háttér és a környezeti tényezők kölcsönhatását.”
Sok esetben ugyanis a gén terméke nem közvetlenül befolyásolja a depresszió kialakulását, hanem csak hajlamosít (vagy éppen csökkenti a hajlamot) rá, de a stressz szükséges a betegség kialakulásához. Tehát egyes „depressziógének” a stresszel szembeni ellenálló képességet befolyásolják. A kutatócsoport vizsgálatai szerint ezek a gének gyakoribbak, mint azok, amelyek közvetlenül is depressziót válthatnak ki.
A kutatások során hét olyan kandidáns gén variánsainak hatását vizsgálták, amelyekről korábban már felmerült, hogy szerepük lehet a depresszióban. Több ezer személyben elemezték a kérdéses géneket, illetve a rájuk ható stressz erősségét és a depresszív válaszaikat. Azt találták, hogy azon depressziós alanyoknál, akik betegsége a közelmúltban rájuk ható stressz nélkül is kialakult, a vizsgált gének szerepe sem jelentős. Magyarul a gének hatásához szükség van a stresszre. A stresszelt embereknél azonban nagyon markáns genetikai hatásokat sikerült kimutatniuk.
