A Pécsi Tudományegyetem ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Neuro-Immun-Farmakológia Kutatócsoport munkatársai már a Nemzeti Agykutatási Program első szakaszában is részt vettek. Akkor a tranziens receptorpotenciál ankirin-1 receptorral (TRPA1) foglalkoztak, amely a sejtek felületén található nem szelektív kationcsatornaként működik. Kalcium- és nátriumiont enged be a sejtbe, és ezen ionok beáramlása stimulálja a sejteket, illetve a sejten belül jelátviteli mechanizmusokat indít be.
A TRPA1 receptort először a perifériás idegrendszerben mutatták ki a primer afferens neuronokon a hátsógyöki, illetve a trigeminális ganglionokban. A receptor aktivációja felelős a fájdalomérzés átviteléért, illetve neuropeptidek felszabadulásáért, amelyek lokális neurogén gyulladást okoznak.
„A munkacsoportunk felfedezte, hogy nemcsak gyulladáskeltő, hanem gyulladásgátló neuropeptidek, például a szomatosztatin és opioid peptidek is felszabadulnak a receptor ingerlése révén. Ezek ellentétes hatással bírnak – mondja Pintér Erika, orvos-farmakológus, intézetvezető egyetemi tanár, a kutatócsoport vezetője. – Miután a neuron stimulálódott a receptoron keresztül, e peptidek felszabadulván az idegsejtekből bejutnak a szisztémás keringésbe, és fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentőhatást fejtenek ki. Ismert, hogy ezek az endogén peptidek a szervezet belső fájdalomcsillapító rendszerének részét képezik.”
Ezt a hatást szenzokrin hatásnak is nevezik. Az elnevezés arra utal, hogy a peptidek szenzoros neuronokból szabadulnak fel, és a véráramon keresztül (tehát a hormon- vagy endokrin rendszerre jellemző módon) fejtik ki a hatásukat. Vagyis a keringéssel e molekulák a test távoli részére is eljuthatnak.
Több tranzienspotenciál-receptor létezik, de a TRPA1 azért különösen érdekes, mert különböző vegyületekkel, például mustárolajjal vagy poliszulfidokkal, sőt akár hideg ingerrel is aktiválható (vagyis promiszkuis receptor, sok féle ligandum képes csatlakozni hozzá). Aktivációjakor tehát egyszerre alakulhat ki lokális idegi eredetű gyulladás és fájdalomérzet, illetve szisztémás gyulladásgátlás. Ez volt az a hatása a receptornak, amelyet elsőként felfedeztek, és akkor még csak a a perifériás idegrendszerben volt ismertjelenléte.
„A jelenlegi NAP-pályázatunk témája az volt, hogy megvizsgáljuk, vajon a TRPA1 receptorok expresszálódnak-e a központi idegrendszerben, és ha igen, akkor az agy, illetve a gerincvelő mely területein – folytatja Pintér Erika. – Kutattuk azt is, hogy mi lehet e receptorok központi idegrendszeri fiziológiai funkciója, illetve milyen szerepet töltenek be a patológiás elváltozásokban, amelyek az agy gyulladásából vagy degeneratív folyamataiból indulnak ki. Megvizsgáljuk, hogy e receptorok hogyan képesek befolyásolni ezeket az elváltozásokat.”
A kutatócsoport figyelme a neurodegeneratív betegségek felé fordult, és a TRPA1 receptor szerepének vizsgálatára kifejlesztettek egy szklerózismultiplex-egérmodellt, illetve egy Alzheimer-modellt is, amelyet béta-amiloiddal lehet indukálni. Ezeken folytatnak kísérleteket, miközben a TRPA1 receptor általános fiziológiai szerepét is vizsgálják. Felmerül emellett annak a lehetősége is, hogy a TRPA1 receptornak nemcsak neurodegeneratív betegségekben van szerepe, hanem akár hangulatzavarokban, például depresszióban, vagy a stresszválaszban is szerepet játszik.
A kutatás első lépésében a morfológiát kell megvizsgálni, vagyis meg kell keresni, hogy az egyes agyterületeken kimutatható-e a receptor. Ehhez a klasszikus in situ RNS-hibridizációs technológia továbbfejlesztett változatát, az RNA (RNS-) scope eljárást használják, amellyel már akár egyetlen átírt mRNS molekulát is ki tudnak mutatni a sejtplazmából. Ezzel nagyon nagy pontossággal meghatározhatók azok az idegsejtek, amelyek expresszálják a receptort. A receptorfehérjék kimutatásának elméletileg legegyszerűbb módját az immunhisztokémiai eljárások jelentik. Ehhez azonban specifikus antitesteket kell kötni a mérni kívánt fehérjéhez. Csakhogy a jelenleg kapható TRPA1-antitestek specificitása nem kielégítő. Ezért tért át a kutatócsoport az RNSscope technikára.
A jövőben azt tervezik, hogy a receptor megjelölt ligandumát adják a mintához, és a kötődött ligandumot keresik meg. A speciális ligandumok tervezésére, in silico modellek megalkotására, nem-önálló, Farmakoinformatikai Tanszéket is alapítottak a Farmakológiai Intézeten belül, Hetényi Csaba vezetésével, amely a NAP által támogatott kutatásokból nőtt ki. Megépítették a TRPA1 térbeli virtuális modelljét, és ezen a modellen igyekeznek különböző molekulákat dokkolni.
