A Reproduktív Neurobiológia Kutatócsoport által végzett molekuláris, sejt-, illetve rendszerszintű kutatások fő célkitűzése az emberi szaporodást irányító agyi folyamatok jobb megértése. A szaporodás agyi központját a hipotalamusz mediobazális területei képezik, és első hallásra talán meglepő módon, e régiónak a táplálékfelvétel központi idegrendszeri szabályozásában is fontos szerepe van. Mind a szaporodást, mind a táplálékfelvételt irányító agyi működések során az ingerületátadásban peptid természetű neurotranszmitterek (idegi ingerületátvivő anyagok) vesznek részt.
„A szaporodás és a táplálékfelvétel agyi szabályozó folyamatai között kétirányú funkcionális, illetve anatómiai kapcsolat áll fenn. Ezt példázzák egyrészt a menstruációs ciklus túlzott kalóriafelvétel okozta zavarai, illetve az anorexia nervosa, mely utóbbi kórképben éppenséggel a pszichikai eredetű elégtelen kalóriabevitel okozza a menstruációs ciklus megszüntét vagy súlyos zavarait – mondja Hrabovszky Erik, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Reproduktív Neurobiológia Laboratóriumának vezetője. A fordított irányú kapcsolatra egy példa az a gyakran tapasztalható jelenség, hogy a menopauzát követő ösztrogén hiány következményeképp a változó kort követően sok nő elhízik. Fenti és számos egyéb klinikai kórkép megértéséhez rendkívül fontos a szaporodás és a táplálékfelvétel kétirányú kapcsolatrendszerének vizsgálata, amit a Nemzeti Agykutatási Program 2 is támogat.”
E kapcsolat állatokban is megfigyelhető. A táplálékbőség időszakában a rágcsálókolóniák elszaporodnak, és ezzel ellentétben, a táplálékínség csökkenti a kolóniák szaporodási képességét és méretét. A Reproduktív Neurobiológia Laboratórium munkatársai is foglalkoznak különböző génmódosított egérmodellek vizsgálatával. Ezeknél láthatóvá tehetők és genetikailag módosíthatóak a szaporodás központi idegrendszeri szabályozásában kulcsszerepet játszó gonadotropin felszabadító hormont (GnRH) termelő idegsejtek.
Maguk a GnRH sejtek az ösztrogén hormon érzékelésére nem képesek. Ebben egy másik peptidet, a „kisspeptint” termelő hipotalamikus idegsejtek játszanak szerepet, majd átadják az információt a vérben keringő ösztrogén hormonok szintjéről a GnRH idegsejteknek.
„Bár kutatásainkban számos állatmodellt alkalmazunk, a munkacsoport legfontosabb profilja mégis a neuropeptid rendszerek sajátosságainak posztmortem, emberi mintákon történő tanulmányozása – folytatja Hrabovszky Erik. Köszönhetően egy gyümölcsöző együttműködésnek a Semmelweis Egyetem I.sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetével, az emberi hipotalamusz mintákból anatómiai, immunhisztokémiai és molekuláris biológiai vizsgálatokat tudunk végezni, melyek eredményéből gyakorta az állatmodellek korlátai is kiderülnek.
Az elhunyt donorokból kimetszett hipotalamusz mintákat a kutatók vagy lefagyasztják, vagy formalinban fixálják, mindkét esetben a halált követően nagyon rövid időn belül. Ezután történik a további vizsgálatokhoz szükséges szövettani metszetek elkészítése.
A kutatócsoport a korábbi években a GnRH és a kisspeptin rendszerek esetében is kimutatta, hogy az állatmodelleken tett megfigyelések csak korlátozottan használhatóak az emberi szaporodás szabályozásának megértéséhez. Ez könnyen belátható már annak fényében is, hogy a laboratóriumi rágcsálók négy-öt nap hosszúságú ösztruszciklussal rendelkeznek, miközben az ember menstruációs ciklusa 28 napos, és annak második, ún. luteális fázisában egy rágcsálókra nem jellemző, hosszú progeszteronhatás is érvényesül. A szaporodást irányító emberi GnRH és kisspeptin sejtek jellemzésekor a kutatók azt tapasztalták, hogy egészen más lehet ezen sejtek neurotranszmitter összetétele, mint azt korábban rágcsálókban megfigyelték.
„Kutatócsoportunk egyik legjelentősebb, idén publikált megfigyelése volt, hogy a szaporodást irányító, GnRH-t termelő idegsejtek az emberi agyban, a rágcsálókkal ellentétben, nem csak a hipotalamuszban találhatók meg – mondja Hrabovszky Erik. – A hipotalamuszban nagyjából kétezer darab ilyen idegsejt található. Az emberi agyban azonban hipotalamuszon kívüli régiókban, például a bazális előagyban és a putamen területén is megtalálhatóak GnRH-t termelő neuronok, méghozzá meglehetősen nagy, kb. 200 ezres számban.”
Ezeknek a sejteknek nincsen megfelelőjük rágcsálókban, így élettani szerepük megismerése fiziológiai kísérletek révén jelenleg nem megoldott. Az eLife folyóiratban, Skrapits Katalin elsőszerzőségével publikált eredmények közt talán legjelentősebb a bonctermi putamen minták két kiemelkedően fontos sejttípusának, a GnRH-t is termelő kolinerg interneuronnak illetve a tüskés projekciós neuronnak teljes transzkriptomelemzése, RNS-szekvenálással.
A sejttípus-specifikus új generációs szekvenálás elvégzése bonctermi agymintákon jelentős metodikai kihívást jelentett. A kétféle neuron transzkriptomja több tízezer különböző mRNS-t tartalmazott, melyek bőségét mennyiségileg is jellemeztük. Az azonosított mRNS-ekből következtetéseket tudtunk levonni a sejtek működéséről, kapcsolatrendszeréről és szabályozásáról, jellemezve a két emberi putamen sejttípus ún. molekuláris konnektomját.
