A neurodegeneratív betegségekre egyszerre hat a genetikai háttér és hatnak a külső környezeti ingerek is. A hajlamosító génvariánsok megléte sokkal veszélyeztetettebbé tesz egyes embereket, mint másokat, ezért is fontos minél jobban megismernünk a különböző gének szerepét a neurodegeneratív kórképek kialakulásában. E gének némelyik a mitokondriumban szerepet játszó fehérjéket kódol, és ott a sejtanyagcsere rendellenes működése váltja ki végső soron az idegi degenerációt. Ezeket kutatja a Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetben működő Neurodegeneratív Betegségek Kutatócsoport, amelynek vezetőjével, Molnár Mária Judit egyetemi tanárral beszélgettünk.
A kutatócsoport az első NAP pályázat időszakában a ritka neurodegeneratív betegségekkel foglalkozott. Ezek klinikai megjelenése hasonlít a gyakoribb neurodegeneratív betegségekhez, de a genetikai hátterük eltérő, és kialakulásukban meghatározó az örökletesség. Egyrészt azonosítani akartuk a gyakori kórképek ritka genetikai formáit, másrészt pedig megvizsgáltuk, hogy az így azonosított gének milyen szerepet játszanak a gyakori formák kialakulásában. Minthogy e betegségek rendszerint recesszív módon öröklődnek, tehát elméletileg csak a homozigóta (mindkét szülőtől azonos – „beteg” – allélt öröklött) lesznek betegek. Kiderült azonban, hogy akkor is befolyásolja a beteg állapotát a recesszív allél, ha csak az egyik kromoszómán található meg.
Felderítették a korai kezdetű (65 éves kor előtt megjelent) Parkinson-kórok és demenciák genetikai hátterét. A demencia esetében kiderült, hogy a betegek tizedénél egy gén miatt alakult ki a betegség. A kutatás során új, korábban nem ismert betegségeket is felfedeztek, ami a klinikusok munkáját is segítheti, amikor diagnosztizálniuk kell, hogy az eléjük kerülő beteg pontosan milyen típusú demenciában szenved és milyen az öröklődésmenet. A Parkinson-kórban az esetek viszonylag kevés, öt-hat százalékánál találták azt, hogy egyetlen gén határozza meg a betegséget. Viszont számos esetben találták azt, hogy több, a Parkinson-kórral összefüggésbe hozott génben is van egyidejűleg károsító ritka variáns.
„Itt azt feltételezzük, hogy ezekben az esetekben oligogénes öröklésmenet okozza a betegséget. Ezt azt jelenti, hogy egy-egy génhiba önmagában még nem indítanak be kóros folyamatokat, de ha több génben egyszerre van jelen kisebb hiba, az már nagyon erős rizikót jelent az adott betegségre – mondja Molnár Mária Judit. – Ez a felfedezés rendkívül fontos, hiszen új kihívásokat jelent a genetikai tanácsadásban, hiszen ezeknek a betegeknek nehezen tudunk becslést adni arról, hogy a gyermekeik milyen valószínűséggel fogják örökölni e betegséget.”
A Parkinson-kór egyik típusában szerepet játszó GBA1 gén, ha homozigóta személyről van szó, gyermekkorban a súlyos genetikai Gaucher-betegséget okozza. Ha pedig csak az egyik kromoszómán van hiba, akkor a fiatalkori Parkinson-kór erős rizikófaktora. A kutatócsoport a 160 vizsgált Parkinson-kóros betegből 26 személynél azonosította ezt az eltérést. Ez a tíőusú Parkinson betegség a lizoszómák kóros működése miatt alakul ki, amit valószinűleg szubsztrát redukciós kezeléssel, tehát az okot célozva lehet kezelni – de csak akkor, ha időben felismerik a betegséget. Ez irányban már meg is kezdődtek a klinikai vizsgálatok.
Vagyis e felfedezésnek sokkal nagyobb klinikai jelentősége van ma már, mint amire a kutatócsoport tagjai gondoltak öt évvel ezelőtt, a projekt kezdetekor. A kutatók egy másik gént, a C9ORF72-t is vizsgálják, amelyről csak mintegy tíz éve tudott, hogy a hibái neurodegeneratív betegségeket okozhatnak. E gén mutációit az összes kutatócsoport által vizsgált neurodegeneratív betegben (hétszáz emberben) megvizsgálták. Kiderült, hogy a hibás génváltozat viszonylag gyakran előfordult a demenciákban, a Parkinson-kórban és a motoneuron-betegségben (az amyotrophiás lateral sclerosisban, ALS) is. A következő időszakban fogják azt megvizsgálni, hogy mi határozza azt meg, hogy kinél mely klinikai formában jelenik meg a betegség.
„Ha e génben hiba van, az biztos, hogy neurodegeneratív betegséget fog elindítani. Az viszont kérdés, hogy mely egyéb tényezők határozzák meg azt, hogy az egyes emberekben milyen betegség alakul ki – folytatja Molnár Mária Judit. – Azok a betegek (illetve családtagjaik), akikben sikerült e génhibát azonosítanunk, azok személyre szabott géncsendesítő terápiában részesülhetnek, tehát e felfedezésnek is azonnali klinikai következményei lettek.”
A kutatócsoport-vezető elmondta, hogy gyakorlatilag minden neurodegeneratív beteg állapota részben valamilyen genetikai variációval összefüggésbe hozható. Közöttük kb. 10 százaléknyian vannak azok, akiknél egyetlen gén hibája okozza a betegséget. A többi betegnél több gén hibájának egymást erősítő hatása a környezeti tényezőkkel közösen okozza a neurodegenerációt. Bár minden betegnél felfedezhető valamilyen genetikai hajlamosító tényezők, ezek nem azonos erősséggel befolyásolják az állapotát. Egyes génhibák csak sokkal később fejtik ki a hatásukat.
