MTA-SE Neurobiokémiai Kutatócsoport – Ádám Veronika – együttműködésben a Neurogenomikai Munkacsoporttal

A kutatócsoport neve
MTA-SE Neurobiokémiai Kutatócsoport – együttműködésben a Neurogenomikai Munkacsoporttal

A kutatócsoport vezetője
Dr. Ádám Veronika, neurobiokémikus, Semmelweis Egyetem, Orvosi Biokémiai Intézet, MTA-SE Neurobiokémiai Kutatócsoport, egyetemi tanár, az MTA rendes tagja

Telefon
+36 1 459 1500/60010

Email
adam.veronika@med.semmelweis-univ.hu

Mitokondriális génvariánsok mitokondriális betegségekben és neurodegenerációban. Az alfa-ketoglutarát-dehidrogenáz defektusai a fehérjeszerkezettől a klinikumig

A kutatócsoport vizsgálni kívánja a humán alfa-ketoglutarát-dehidrogenáz komplex (hKGDHk) patogén, potenciálisan patogén és mesterségesen létrehozott mutánsait, elsősorban a fehérjeszerkezet változásai szintjén. Feltérképezik, hogy ki lehet-e cserélni a NAD+-ot, mint szubsztrátot a KGDHk reakcióban alternatív szubsztrátokkal, ami potenciálisan hasznos lehetne a szubsztrátszintű ATP-termelés részleges fenntartása szempontjából anoxiában. Céljuk kifejleszteni egy enzimpótló terápiás megközelítést az E3-deficiencia betegség kezelésére.

A mitokondriális homeosztázisban és kapcsolódó mechanizmusaiban szerephez jutó összes gént WES technikával fogják vizsgálni a következők tekintetében:

1. neurodegenerációhoz kapcsolható primer mitokondriális betegséghez vagy multifaktoriális neurodegeneratív betegséghez köthető ritka variánsok azonosítása végett,
2. a megtalált ritka variánsok fenotipusos manifesztációinak tisztázása céljából homo- ill. heterozigóta esetekben egyaránt.

Ádám Veronika a Semmelweis Egyetem Orvosi Biokémiai Intézetének professzora, korábbi tanszékvezetője, az egyetem Habilitációs Bizottságának elnöke, a Magyar Tudományos Akadémia rendes tagja, az MTA Orvosi Tudományok Osztálya osztályelnök-helyettese.

Kutatási területe az idegek oxidatív stressz okozta károsodásának és az oxidatív stressz keletkezésének mechanizmusa. Munkacsoportjával leírták az oxidatív stressz legérzékenyebb, legkorábban károsodó targetjeit idegvégződésekben. Leírták az oxidatív stressz keletkezésének egy addig nem ismert, új mechanizmusát, a metabolizmusban kulcsszerepet játszó alfa-ketoglutarát-dehidrogenáz reaktív oxigénszármazék (ROS) generáló képességét, amelynek meghatározó szerepet tulajdonítanak az ischemia-reperfúzió által okozott károsodásban. Kimutatták az alfa-ketoglutarát-dehidrogenáz enzim egyes betegségokozó mutánsainak fokozott ROS-képző tulajdonságát, amely hozzájárul a kialakuló betegség klinikai képének súlyosságához.

Közel 200 tudományos közlemény szerzője, citációs indexe 4300, H-indexe 36. Számos nemzetközi tudományos társaságban töltött és tölt be vezető tisztségeket, és számos nemzetközi tudományos folyóirat szerkesztőbizottságának tagja. Szerkesztője a négy kiadásban megjelent Orvosi Biokémia tankönyvnek. Kitüntetései egyebek között: Szentágothai János-díj, Batthyány-Strattmann László-díj, Magyar Köztársasági Arany Érdemkereszt, Ipolyi Arnold tudományfejlesztési díj, Széchenyi-díj, Semmelweis-emlékérem, Nagykanizsa diszpolgára.

génvariánsok, mitokondriális betegségek, neurodegeneráció, szerkezetvizsgálat, gyógyszertervezés, genomszekvenálás, enzimpótló terápia, molekuláris enzimológia, molekuláris patomechanizmusok

Molekuláris mechanizmusok és klinikai biomarkerek neurodegeneratív kórképekben

• Leírták egér csontvelői makrofágokban és más sejtekben a lipopoliszacharid indukálta Irg1-aktiváció és a megnövekedett itakonáttermelődés bioenergetikai hatásait.
• Jellemezték ANT1-deficiens humán fibroblasztokban ill. izomsejtekben a calcimicinnel vagy H2O2-dal indukált mitokondriális permeabilitás tranzíciós pórus (mPTP) feszültségérzékelő tulajdonságait.
• Megállapították, hogy humán kortikális agyszövetben csak a mikroglia- és oligodendroglia-sejtekben expresszálódik SUCLG2 fehérje, amely így gyakorlatilag kirajzolja az agyi mikroereket.
• SUCLA2-re és SUCLG2-re nézve heterozigóta egerekre leírták ezen genetikai módosítások hatását az ATP- és GTP-termelő SUCL-aktivitásra, a vér acil-karnitin észtereinek koncentrációjára, a mitokondriális DNS-tartalomra és a szukcinát-dehidrogenáz ill. az elektrontranszportlánc (ETL) komponenseinek aktivitásaira.
• Szintén leírták a tengeri rákfélék közé tartozó Artemia fransciscana teljes lipidomját. 22 különböző osztályba és alosztályba tartozó 1098 lipidfajtát azonosítottak és kvantifikáltak.
• Összefoglaló közleményt írtak a reaktív oxigénszármazékok (ROS) homeosztázisméréséről izolált mitokondriumokban.
• A metilénkékről (MK) megállapították, hogy az ETL Komplex I és Komplex III molekuláinak gátlása ellenére is képes az oxigénfogyasztás fokozására és kulcsfontosságú bioenergetikai paraméterek helyreállítására. A MK bizonyos citrátköri szubsztrátok jelenlétében az OXFOSZ-gátolt mitokondriumokban fokozta a szubsztrátszintű foszforilációt, tehát kritikus állapotokban alkalmas lehet a sejt túlélésének javítására.
• Jellemezték számos idegsejttípus metabolikus sajátosságait egyes energiadonor vegyületekre adott metabolikus válaszuk alapján.
• Összefoglaló közleményük jelent meg a szukcinátról, a citrátkör egyik kulcsvegyületéről.
• A humán lipoamid-dehidrogenáz (E3) és öt patogén mutánsa, ill. a dihidrolipoamid-szukciniltranszferáz nagyfelbontású szerkezeteit meghatározták az E3-deficiencia terápiája céljából.

Enhanced hydrogen peroxide generation accompanies the beneficial bioenergetic effects of methylene blue in isolated brain mitochondria.
Tretter L, Horvath G, Hölgyesi A, Essek F, Adam-Vizi V.
Free Radic Biol Med, 2014, 77: 317-30, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.09.024.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584914004432?via%3Dihub

Abolition of mitochondrial substrate-level phosphorylation by itaconic acid produced by LPS-induced Irg1 expression in cells of murine macrophage lineage.
Németh B, Doczi J, Csete D, Kacso G, Ravasz D, Adams D, Kiss G, Nagy AM, Horvath G, Tretter L, Mócsai A, Csépányi-Kömi R, Iordanov I, Adam-Vizi V, Chinopoulos C.
FASEB J, 2016, 30(1): 286-300, doi: 10.1096/fj.15-279398.
http://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fj.15-279398?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&

Localization of SUCLA2 and SUCLG2 subunits of succinyl CoA ligase within the cerebral cortex suggests the absence of matrix substrate-level phosphorylation in glial cells of the human brain.
Dobolyi A, Bagó AG, Gál A, Molnár MJ, Palkovits M, Adam-Vizi V, Chinopoulos C.
J Bioenerg Biomembr, 2014, 47(1-2): 33-41, doi: 10.1007/s10863-014-9586-4.
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10863-014-9586-4

Structural alterations induced by ten disease-causing mutations of human dihydrolipoamide dehydrogenase analyzed by hydrogen/deuterium-exchange mass spectrometry: Implications for the structural basis of E3 deficiency.
Ambrus A, Wang J, Mizsei R, Zambo Z, Torocsik B, Jordan F, Adam-Vizi V.
Biochim Biophys Acta, 2016, 1862(11): 2098-2109, doi: 10.1016/j.bbadis.2016.08.013. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302022?via%3Dihub

Formation of reactive oxygen species by human and bacterial pyruvate and 2-oxoglutarate dehydrogenase multienzyme complexes reconstituted from recombinant components.
Ambrus A, Nemeria NS, Torocsik B, Tretter L, Nilsson M, Jordan F, Adam-Vizi V.
Free Radic Biol Med, 2015, 89: 642-50, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.10.001.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S089158491500578X?via%3Dihub